食管癌新突破：免疫療法首次獲批！| 胃腸食管腫瘤資訊

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胃腸食管腫瘤資訊第16期~

本期提要

2型糖尿病患者根除幽門螺桿菌後胃癌風險顯著增加；
晚期食管癌的首個免疫治療葯獲批；
局部晚期結腸癌常規使用輔助腹腔熱灌注化療或不可行；
淋巴結對治療的反應可預測食管癌患者生存。

2型糖尿病患者根除幽門螺桿菌後胃癌風險顯著增加
一直以來，人們對糖尿病是否會增加胃癌風險都存在爭議。近日，我國香港大學瑪麗醫院Ka Shing Cheung等的研究顯示，2型糖尿病患者在根除治療幽門螺桿菌（Hp）感染後，其胃癌風險約增加67%^[1,2]。研究結果近日發表於《Diabetes Care》。該研究是一項基於香港電子醫療保健資料庫的回顧性全港隊列研究，旨在評估接受Hp感染治療患者中2型糖尿病是否增加胃癌風險。研究納入年齡≥45歲、2003年至2012年期間接受基於克拉黴素的三聯療法（質子泵抑製劑、克拉黴素、阿莫西林或甲硝唑）治療Hp感染的患者。觀察時間為從接受HP感染治療開始直至胃癌診斷、死亡或研究結束（2015年12月）。受試者排除標準包括1型糖尿病、在Hp治療1年內診斷胃癌、先前診斷胃癌或行胃切除術、Hp感染再治療。結果顯示，中位隨訪7.1年，在納入的46,460例患者中有153例（0.33%）罹患胃癌，其胃癌診斷的中位年齡為72.4歲。單變數分析（HR 1.81）和傾向得分（propensity score）回歸校正結果（aHR 1.67）均顯示，糖尿病與胃癌風險增加顯著相關。表1 糖尿病（DM）與胃癌（GC）之間關聯的亞組分析

亞組顯示，糖尿病患者的賁門癌風險較非糖尿病患者顯著增加（aHR 3.40），然而非賁門癌風險增加無統計學意義（aHR 1.53）。血糖控制不佳患者[時間加權平均糖化血紅蛋白（HbA_1c）≥6.0％]的胃癌風險較非糖尿病患者顯著增加（aHR 1.68），然而在HbA_1c＜6.0％患者中該風險增加無統計學意義（aHR 1.99）。此外，未使用二甲雙胍的糖尿病患者的胃癌風險較非糖尿病患者顯著增加（aHR 2.59），但使用二甲雙胍的糖尿病患者的胃癌風險未明顯增加（aHR 1.28，表1）。作者指出，2型糖尿病與接受Hp根除治療患者的胃癌風險增加相關，尤其是血糖控制不佳和未使用二甲雙胍的患者。因此，對於高危Hp感染的糖尿病患者，接受根除治療後應考慮進行針對性的胃癌篩查。

晚期食管癌的首個免疫治療葯獲批日前，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準免疫檢查點抑製劑帕博利珠單抗治療食管癌。具體而言，帕博利珠單抗獲批作為單葯療法用於腫瘤表達PD-L1[綜合陽性評分（CPS）≥10）]、先前經1種或多種方案全身治療後疾病進展的複發性局部晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌（ESCC）患者的治療^[3,4]。

■KEYNOTE-181研究

研究中，患者隨機接受帕博利珠單抗（200 mg，每3周1次）或研究者選擇的以下任何一種化療方案：紫杉醇（80~100 mg/m²²²，每兩周1次）。主要終點是總生存（OS）。結果顯示，在意向治療人群中，兩組患者OS差異無統計學意義（7.1個月 vs 7.1個月，P=0.0560）。然而，無論組織學類型如何，腫瘤表達PD-L1 CPS≥10患者亞組的帕博利珠單抗治療有明顯獲益，帕博利珠單抗組12個月OS率為43%，而化療組患者為20%。在腫瘤表達PD-L1 CPS>10的ESCC患者中，帕博利珠單抗組中位OS（10.3個月 vs 6.7個月）和客觀緩解率（ORR，22% vs 7%）明顯優於化療組。■KEYNOTE-180研究是一項多中心、非隨機、開放標籤試驗，共招募121例局部晚期或轉移性食管癌患者，這些患者先前接受至少2種方案全身治療後疾病進展。主要療效終點為ORR和緩解持續時間（DoR）。結果顯示，35例腫瘤表達PD-L1（CPS≥10）ESCC患者的ORR為20％。在7例病情緩解患者中，DoR範圍為4.2~25.1+個月。

局部晚期結腸癌常規使用輔助腹腔熱灌注化療或不可行
近四分之一的局部晚期（T4期）或穿孔性結腸癌患者有發生腹膜轉移的風險，通常無治癒性治療選擇。COLOPEC研究顯示，在患有T4或穿孔性結腸癌的患者中，輔助性腹腔熱灌注化療（HIPEC）聯合奧沙利鉑治療並未改善18個月無腹膜轉移生存。因此，基於該項試驗，不主張常規使用輔助性HIPEC^[5]。研究結果近日發表於《Lancet Gastroenterology ＆ Hepatology》。該項多中心、開放標籤、隨機試驗在荷蘭9家擅長HIPEC的醫院進行。研究納入患有臨床或病理性T4N0-2M0期腫瘤或穿孔性結腸癌患者，隨機（1：1）分入試驗組（輔助性HIPEC序貫常規輔助全身化療）和對照組（單純輔助全身化療）。患者按腫瘤特徵（T4或穿孔）、年齡（<65歲或≥65歲）和原發腫瘤切除方式（腹腔鏡或開放手術）分層。主要終點為18個月時的無腹膜轉移生存。結果顯示，共入組204例患者（每組102例）。在試驗組，有2例患者在隨機化後撤回知情同意，餘下100例中有19例（19％）被診斷為腹膜轉移。在對照組，102例患者中有23例（23％）被診斷為腹膜轉移。意向治療分析（n=202）顯示，試驗組和對照組的18個月無腹膜轉移生存無顯著差異（80.9％ vs 76. 2％，log-rank單側p=0.28）。此外，在接受輔助性HIPEC的87例患者中，有12例（14％）出現術後併發症，1例（1％）發生腹膜硬化症。

淋巴結對治療的反應可預測食管癌患者生存日本大阪大學Shinya Urakawa和Tomoki Makino等的研究顯示，與原發性腫瘤（通常用於評估多種癌症的治療結果）相比，淋巴結對新輔助化療（NACT）的反應可更有效地預測食管癌患者的疾病複發和生存^[6,7]。研究結果發表於《Annals of Surgery》。儘管常用計算機斷層掃描（CT）、內窺鏡等成像技術來檢查癌症患者的原發性腫瘤，但是因食管形狀的關係，這些技術在試圖測量食管的原發性腫瘤時並不能提供幫助。同時，這使醫生難以估計食管癌患者的複發和生存情況。因此，研究者試圖通過找到患者結果的另一個指標來解決這個問題。Urakawa和Makino表示，與其他胃腸癌相比，食管癌尤其是晚期食道癌的淋巴結轉移率非常高。因此，他們推斷，淋巴結的反應可能比原發性腫瘤預測化療療效和患者預後更有用。因此，該研究旨在確定淋巴結對NACT的反應用於預測轉移性食管癌患者長期生存的臨床效用。另一研究者Yuichiro Doki指出，在NACT之前和之後進行的CT掃描顯示，食管癌患者的原發腫瘤和轉移性淋巴結之間的反應高度不一致。事實上，每個淋巴結都表現出不同的治療反應，即使是同一患者的淋巴結。因此，檢查所有轉移性淋巴結或有助獲得NACT反應的精確評估。

圖1 NACT反應者和無反應者的無複發生存情況。（A）原發腫瘤反應；（B）淋巴結反應。PT-R：原發腫瘤-應答者；PT-NR：原發腫瘤-無應答者；LN-R：淋巴結-應答者；LN-NR：淋巴結-無應答者結果顯示，原發腫瘤-應答者和原發腫瘤-無應答者的5年無複發生存（RFS）率分別為67.7%和44.1%（P=0.0004，圖1A）。淋巴結-應答者和淋巴結-無應答者的5年RFS率分別為75.3%和28.5%（P <0.0001，圖1B）。所有患者的5年累積複發率為44.4％。與原發腫瘤-應答者相比，原發腫瘤-無應答者更常發生淋巴轉移（圖2A，27.7% vs 45.0%）和血行轉移率（圖2B，13.4% vs 34.1%）。同樣，淋巴結-無應答者的淋巴轉移率和血行轉移率均高於淋巴結-應答者（圖2）。

圖2 NACT反應者和無反應者的疾病複發情況。（A）淋巴複發和（B）血行複發的5年累積率
Urakawa和Makino表示，淋巴結反應有助於準確預測患者的預後。此外，該研究結果還有助於優化治療策略，並最終改善轉移性食管癌患者的生存。

參考文獻

[1]https://medicalxpress.com/news/2019-07-t2dm-gastric-cancer-pylori-eradication.html

[2]Cheung KS, Chan EW, Chen L, et al. Diabetes Mellitus Increases Risk of Gastric Cancer After Helicobacter pylori Eradication: A Territory-wide Study With Propensity Score Analysis[J]. Diabetes Care. 2019 Jul 11 [Epub ahead of print][3]https://www.medscape.com/viewarticle/916257[4]https://www.mrknewsroom.com/news-release/prescription-medicine-news/fda-approves-new-monotherapy-indication-mercks-keytruda-pemb[5]Klaver CEL, Wisselink DD, Punt CJA, et al. Adjuvant hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in patients with locally advanced colon cancer (COLOPEC): a multicentre, open-label, randomised trial[J]. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019 Jul 29 [Epub ahead of print][6]https://medicalxpress.com/news/2019-07-lymph-nodes-survival-patients-esophageal.html[7]Urakawa S, Makino T, Yamasaki M, et al. Lymph Node Response to Neoadjuvant Chemotherapy as an Independent Prognostic Factor in Metastatic Esophageal Cancer[J]. Ann Surg. 2019 Jul 3 [Epub ahead of print]征稿

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