1965年美國科學家巴魯克·布隆伯格(Baruch Blumberg)發現了B肝病毒，此後，全球科研人員就對HBV複製周期進行了深入研究，已開發出核苷（酸）類似物（NAs）和干擾素（IFN），一些針對HBVRNA、強效抑製B肝表面抗原和直接或間接抑製cccDNA的研究藥物，也正在臨床前和臨床研究階段。
B肝藥物開發辨析，2022年以來，已有多種siRNA被推向臨床前
B肝病毒基因組是一個環狀、部分雙鏈DNA，被具有核衣殼核心的外部脂蛋白包圍，其生命周期大體可以分為，與牛磺膽酸鈉共轉運多肽NTCP受體分子相互作用後，被內吞並滲入宿主肝細胞；HBV進入細胞質後，傳遞其由核衣殼組成的DNA，並將其攜帶至細胞核；
B肝病毒的DNA在細胞核中，從其松弛的環狀形成（rcDNA）轉化為共價閉合環狀DNA，也就是我們所說的cccDNA。B肝病毒的前基因組RNA（pgRNA）與各種亞基因組RNA由cccDNA產生。
人類肝細胞，一旦被其感染，病毒的DNA就會開始整合到宿主基因組之中。在核衣殼中，pgRNA被包裝、轉錄和翻譯後組裝，隨後翻譯為 rcDNA。最後，核衣殼包裹在病毒粒子周圍，隨後肝細胞釋放這種複製中間體。
當前，全球慢B肝藥物市場佔比較高的是核苷類藥物，這些抗病毒藥物被科研人員開發並推向臨床，源於它們的作用機制被證明，即病毒DNA聚合酶是RNA依賴性的，催化pgRNA逆轉錄形成B肝病毒的DNA，核苷類藥物可以靶向這一過程，起到抑製B肝病毒複製作用。
另一種是更早進入市場的干擾素（IFN-α）。 IFN-α的廣泛使用受到一定限制，主要源於其相比核苷類，會帶來更多的不良反應和價格昂貴。核苷類藥物開發至今，有其優勢，也有其局限性。拉米夫定（LAM）、阿德福韋酯（ADV）、恩替卡韋（ETV）、富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）和富馬酸替諾福韋艾拉酚胺（TAF）都是已獲批此類療法。
雖然，核苷類在抑製HBVDNA方面效果顯著，但不具備消除cccDNA的機制，因此，當停用核苷類後，會發生病毒反彈。為了尋找更優於當前B肝抗病毒療法策略，科研人員才會對一些新方向，例如，靶向宿主、核衣殼組裝、表觀遺傳學、基因組編輯等進行深入研究，因為這些潛在方法可能對減少或消除cccDNA庫有一定幫助，畢竟，消除cccDNA才是至關重要的。
小番健康結語：進入2022年以來，全球藥企又有多種HBV-siRNA分子進入到臨床前開發，目前，在臨床試驗階段的許多同類新機制B肝候選藥物，已顯示出具有調降B肝表面抗原（HBsAg）水準的能力。siRNA+核苷類或增強免疫B肝在研新藥的策略，也正在組合療法開發中，當然，新型直接作用抗病毒藥物不只有siRNA，還有很多，找到最佳組合療法對開發出功能性治愈HBV方案至關重要，這是目前全球科研人員正在進行的工作。返回搜狐，查看更多
責任編輯：
香港九龍灣馬來街興發大廈15樓D室