近日,由中國醫師協會、中國醫師協會婦產科分會(COGA)主辦的「2018中國醫師協會婦產科醫師大會」上,中國醫科大學附屬盛京醫院張淑蘭教授、北京大學婦兒保健中心趙更力教授就宮頸癌篩查全程解決方案進行了學術探討與分享。
中國醫科大學附屬盛京醫院張淑蘭教授表示:「宮頸癌是目前唯一病因明確,且可以通過定期篩查、早期發現來防治的婦科癌症。因此,做好宮頸癌的篩查工作十分關鍵。宮頸癌防治需要重視全程解決方案,從宮頸細胞出現HPV感染,到宮頸上皮細胞周期失控,再發展為宮頸高級別上皮內瘤變的過程中,通過高危型HPV檢測、HPV mRNA檢測、細胞學檢測(p16和Ki-67)以及組織學p16檢測,從篩查、臨床分流到診斷的全程優化,滿足疾病進展中各個階段的臨床需求,實現對宮頸癌的精準阻擊。」
「對於HPV的檢測不應局限於僅提示陽性或陰性,還應該考慮到CIN3+的3年累積風險,滿足初篩階段對高靈敏度及高陰性預測值的要求。」趙更力教授強調,「通過HPV初篩,HPV 16/18為陽性的患者須直接轉診陰道鏡,其它12種高危HPV陽性的患者須通過細胞學雙染檢測進行分流轉診。HPV用於一線初篩能夠幫助發現宮頸癌風險更高的人群,同時減少不必要的陰道鏡轉診,是最具有衛生經濟學優勢的篩查方案。」
cobas? HPV檢測以CIN2+作為研究判定終點,檢測CIN2+和CIN3+的靈敏度均≥90%,且經過ATHENA研究的嚴格驗證,是目前僅有的同時獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)、歐盟統一(CE)認證,以及國家食品藥品監管總局(CFDA)批準的可在檢測HPV14種高危型的同時進行HPV16/18分型的HPV基因檢測方法。
p16/Ki-67細胞學雙染檢測優化患者分流管理通常生理機能正常的細胞,生物標誌物p16和Ki-67的表達會相互拮抗,不會同時出現。當p16與Ki-67共同表達時,提示細胞周期調控失調,與高危型HPV病毒誘導的致癌性轉化相關。p16/Ki-67檢測為區分潛在高級別病變女性提供了客觀的檢測指標,可不依賴於形態學檢查找出「癌變」細胞。
ATHENA後續研究顯示,對於所有HPV陽性患者的分流,CINtec? PLUS p16/Ki67雙染細胞學檢測靈敏度達到74.9%,高於細胞學檢測(51.9%);對於HPV16/18以外12種高危HPV陽性患者進行進一步分流,選擇轉診陰道鏡或者12個月後進行隨訪。 雙染細胞學檢測靈敏度達到86.8%,高於細胞學檢測(78.2%)。7
趙更力教授指出:「p16/Ki-67細胞學雙染檢測具有更高的特異性和靈敏度,同時具有良好的診斷一致性,可用於篩查後進一步分流管理,更準確地檢出潛在的高級別病變患者,發現真正需要做陰道鏡的患者,顯著降低不必要的陰道鏡數量,幫助減少過度診療。」
p16聯合H&E提高診斷準確性對於正常細胞的HPV一過性感染,免疫組化檢測不能檢測到p16表達;在HPV持續性感染後,抑癌基因失活,細胞增殖不受調節,從而引起p16的過度表達,並被免疫組化檢測到。因此,p16作為HPV感染的間接標誌物被廣泛應用於宮頸癌前病變診斷。
趙更力教授介紹道:「傳統的H&E染色僅根據形態學判斷,比較主觀。引入p16作為生物標記物,可以通過免疫組化很容易地觀察到病變部位,讓組織學診斷更為準確。」
美國病理學家協會(CAP)和美國陰道鏡和宮頸病理學會(ASCCP)聯合發布的《下生殖道HPV相關性的鱗狀病變的命名標準化計劃(LAST)指南》推薦p16作為反映HPV E6/E7影響細胞增殖的標誌物,有足夠證據表明能夠用於低級別肛門-生殖道鱗狀上皮病變。8世界衛生組織(WHO)發布的《女性生殖器官腫瘤分類》第四版指出,對於診斷有爭議的CIN2可以採用p16免疫組化染色,p16陽性的CIN2按照CIN3處理,p16陰性的CIN2按照CIN1處理。9根據Bergeron,Galgano和mtm US PMA trial三項研究顯示,相比單獨使用H&E染色,P16聯合檢測對CIN2+病變的檢出具有更高的靈敏度。10,11CERTAIN研究2018年最新數據發現,相較於單獨依據HE染色,結合CINtec? p16檢測診斷CIN2+病變的靈敏度由73.3%提高至84.8%,特異性由92.2%提高至95.2%,能夠降低高級別病變的漏診率。12
張淑蘭教授總結到:「臨床婦科醫師應重視和採納宮頸癌防治整體解決方案這一新理念,整合篩查(cobas? HPV檢測)—分流(CINtec? PLUS p16/Ki67雙染細胞學檢測)—診斷(CINtec? p16組織學檢測)於一體,學習和掌握宮頸癌早期診斷、危險分層與治療管理的檢查策略,實現對宮頸癌的精準診斷和管理。」