重大更新！免疫療法抗癌新機制，有望大幅提升PD-1抗癌效果

小編解讀

與PD-1/PD-L1機制類似，CD155與TIGIT結合則會抑製NK細胞活性，從而促進腫瘤細胞侵襲和遷移，而TIGIT抑製劑能阻斷CD155與TIGIT結合，從而激活NK細胞活性殺滅腫瘤細胞。同時NK細胞激活還能促進T細胞的活性。

最近，PD-1成了腫瘤圈的第一熱點，6月歐狄沃（英文名Opdivo）批準國內上市，7月可瑞達（英文名Keytruda）獲批國內上市，緊接著在8月28日歐狄沃正式在國內各大藥房開售，可謂風光無限。

PD-1抑製劑已經在近十種腫瘤中被證明有療效，它幫助晚期惡黑患者將5年生存率從17%提高到34%，晚期非小細胞肺癌患者的5年生存率從4%提高到了16%。但仍有一個致命的缺陷：在臨床中，PD-1抑製劑僅對20%左右的患者有效，有效率低！

免疫檢查點TIGIT

科學家們也在不斷研究新新的聯用藥物或免疫機制來提高免疫治療的有效率。其中PD-1抑製劑的聯合治療成為了一個方向，部分患者通過這個方式提高了免疫治療的有效率，例如Opdivo聯合Yervoy（ipilimumab） 用於晚期非小細胞肺癌患者。

而免疫治療的另一個方向是開闢新的免疫檢查點抑製劑。最近，華人科學家團隊實現了免疫治療的突破——免疫檢查點TIGIT抗癌機制，這也是除PD-1抑製劑之外的，另一個重要免疫治療藥物。

免疫細胞 （immune cell）俗稱白細胞，包括淋巴細胞和各種吞噬細胞等。除T淋巴細胞和B淋巴細胞外，還有K淋巴細胞和NK淋巴細胞等。

?不同種類的免疫細胞職責

這些免疫細胞中T細胞、NK細胞是消滅腫瘤細胞的主力，PD-1作用的是T細胞，而免疫檢查點TIGIT則是作用於NK細胞。TIGIT免疫檢查點抗癌機制的發現，也讓NK細胞有了用武之地。

PD-1機理

PD-1是表達在T細胞表面的一個蛋白，而PD-L1則是腫瘤細胞表面的蛋白。當T細胞準備殺死癌細胞時，狡詐的癌細胞就會用PD-L1這張「公交卡」刷T細胞PD-1的「刷卡機」。PD-1一旦PD-L1結合，就相當於刷卡機識別了公家卡，立即就讓癌細胞通過，也就不在殺死腫瘤細胞了。

TIGIT作用機理

腫瘤內的NK細胞大多表達TIGIT，而CD155在各種正常人體組織中幾乎不表達或弱表達，但通常在人類惡性腫瘤中過度表達。 CD155過表達促進腫瘤細胞侵襲和遷移，並與腫瘤進展和預後不良有關。

?CD155 與 TIGIT 一結合NK細胞和T細胞全歇菜

當腫瘤細胞表面的CD155結合TIGIT後，對NK功能產生了抑製。動物模型發現，即使是沒有T細胞，TIGIT抗體仍舊可以逆轉NK細胞的耗竭，延緩腫瘤的生長速度，縮小腫瘤的體積。由於NK細胞識別癌細胞是不依賴於腫瘤抗原的，所以拯救NK細胞很關鍵，而且有助於重新活化細胞毒T細胞。

驗證TIGIT機制

為了證實TIGIT抑製劑作用機理，恢復NK細胞的殺癌活力，華人團隊中的田志剛、孫汭團隊在小鼠身上進行了針對TIGIT的實驗：

首先，研究人員把黑色素瘤細胞注射到TIGIT敲除的小鼠體內，與存在TIGIT的小鼠相比，缺少TIGIT的小鼠轉移明顯減少，總體生存率顯著延長。

經過對病灶的活檢，大量NK細胞出現在腫瘤內，同時也表達了腫瘤壞死因子等，這就證實了通過對TIGIT的抑製，將能破壞腫瘤的免疫逃逸機制，從而實現通過免疫系統達成對腫瘤的殺傷。

其次，由於部分T細胞表面同樣表達有TIGIT，為了確認殺傷主力的確是NK細胞，研究人員們還構建了僅有NK細胞缺失TIGIT的小鼠模型和免疫缺陷的小鼠模型，發現：在免疫缺陷小鼠中，TIGIT抑製劑仍舊可以讓NK細胞大舉攻擊癌細胞，延緩腫瘤的生長速度，縮小腫瘤的體積。

NK細胞與T細胞

抑製TIGIT之後，腫瘤體積縮小，生存期顯著延長。大部分 NK 細胞都在正常表達γ干擾素、腫瘤壞死因子等增強抗癌能力因子。這意味著，腫瘤內NK細胞的耗竭，被 TIGIT 抗體逆轉了。

同時，殺傷性T細胞的抗癌能力也恢復了，γ干擾素、腫瘤壞死因子等的產生也正常了。這意味著，TIGIT 抗體不僅能恢復 NK 細胞的戰鬥力，還能恢復殺傷性 T 細胞的戰鬥力。

一箭雙鵰啊。

沒有NK細胞，耗竭的T細胞救不了

研究證明，沒有T細胞的情況下，NK細胞可以正常乾活。鑒於TIGIT在 NK 和T細胞上都有，那麼如果沒有 NK 細胞，TIGIT 抗體還能起效嗎？

為了研究兩者關係，研究人員又不辭辛苦地設計了沒有 NK細胞的小鼠模型。研究發現，當消除小鼠體內的 NK 細胞之後，注射到小鼠體內的黑色素瘤細胞很快就發生了肺轉移，大量殺傷性 T 細胞表達 PD-1，處於耗竭狀態，只有很少的殺傷性T細胞還能分泌抗癌因子。

沒了NK細胞，用 TIGIT抗體不好使了，沒了抗癌效果，甚至使用PD- 1抗體抗癌效果也不好了，即使二者聯用也不行。原來殺傷性 T 細胞的抗癌效果如此依賴於 NK 細胞。這是不是在一定程度上解釋了有些患者在使用 PD-1/PD-L1 抗體後，卻沒有效果呢？背後的原因，有可能是 NK 細胞處於耗竭狀態，但是沒有被挽救，所以挽救耗竭的 T 細胞也就沒什麼效果了。

參考資料：

1. Blockade of the checkpoint receptor TIGIT prevents NK cell exhaustion and elicits potent anti-tumor immunity。

2. Ana Stojanovic，Adelheid Cerwenka. Checkpoint inhibition: NK cells enter the scene。

3. T‐cell Ig and ITIM domain regulates natural killer cell activation in murine acute viral hepatitis.

4.The Immunoreceptor TIGIT Regulates Antitumor and Antiviral CD8+ T Cell Effector Function.

5. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency[J]. The New England Journal of Medicine.

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