丙氨酸氨基轉氨酶（ALT）是臨床最常應用的評估肝臟炎症的指標，也是慢性乙型肝炎（慢B肝）治療過程中的重要療效和預後監測指標。ALT是否正常在我國更是備受患者和醫生關注。近期，陸續有研究顯示，抗病毒治療後ALT是否復常與肝細胞風險有非常密切的關係，引起了大家的熱議和思考。2018年12月8日，在韋立得?（富馬酸丙酚替諾福韋，TAF）上市會上，重慶醫科大學附屬第二醫院任紅教授圍繞該話題做了主題演講，主要內容整理如下。
B肝是我國肝癌的主要病因
根據模型推算，中國約有8600萬HBV感染者，是全球HBV感染人數最多的國家[1]。全世界1/3的B肝患者在中國[1,2]，可以說解決了中國慢B肝的問題，全球的慢B肝問題也就解決了大半。中國工程院院士、北京大學醫學部莊輝院士在上市會上如是說。莊院士在分析我國慢B肝流行趨勢和疾病負擔時指出，HBV是導致我國肝硬化和肝癌的主要原因--中國77.22%的肝硬化由HBV感染引起[3]，超過84%的HCC與HBV感染相關[4]。如果不採取有效措施，到2030年預計中國有1000萬例患者死於慢性肝炎相關的肝硬化和肝癌，其中絕大多數由B肝所致[5]，可見對B肝的有效控制刻不容緩。而模型顯示，有效的治療和預防B肝，就能使我國肝癌的發生迎來轉捩點[6]。抗病毒治療可降低肝細胞癌風險
肝癌的發生風險與宿主和病毒因素都有關係。病毒因素，例如高病毒載量和/或表面抗原水準，基因型C型以及某些特定突變等[7]。針對病毒載量這一點，當前一致認為，通過抗病毒治療長期抑製病毒複製，可以延緩疾病進展、減少肝癌的發生。這一共識的建立最早要歸功於著名的4006研究[8]。該研究首次證實了長期口服核苷（酸）類似物治療的價值，隨後更多基於亞洲人群和醫院的多個回顧性隊列研究[9-13]也證實，長期口服NA治療可降低CHB患者的HCC風險（下降45%~63%）。肝癌風險的評估
降低HCC風險是B肝治療的主要目標之一，但如何準確評估一種乾預能否有效降低肝癌風險並不容易。肝癌的絕對發生率低、出現終點事件較晚，因此肝癌發生本身並不適合作為評估終點。而目前臨床常用的HBV DNA轉陰，HBeAg消失或HBsAg消失，雖然與肝癌風險下降有關，但作為評估指標仍各有不足。例如HBV DNA持續轉陰不意味著肝癌風險徹底消失；HBeAg清除在停葯後仍可能復陽，或者其實是轉換成HBeAg陰性慢B肝；在當前的治療條件下，只有很少一部分患者能取得HBsAg清除或血清學轉換。這充分說明，在判斷治療後的肝癌風險方面還有很大的進步空間。
抗病毒治療早期ALT復常與肝硬化、肝癌風險顯著下降相關
ALT異常與肝內炎症活動有關，後者是肝癌發生的驅動因素之一。近來有多項研究提示，ALT復常，特別是在治療早期的ALT復常，與肝硬化、肝癌風險顯著下降有關。
(1)ALT波動與顯著肝組織學病變有關
對美國亞裔患者的一項隨訪研究[14]表明，ALT波動的患者出現顯著肝組織學病變的比例更高，在不同年齡組均能觀察到一致的趨勢，在年齡≤35歲、36~50歲以及>50歲的患者中，ALT持續正常組和ALT波動組有顯著肝組織學病變的比例分別為0%和22%，22%和42%，以及45%和69%。 (2)ALT復常是預測肝癌發展的獨立替代性指標--AASLD2018，韓國[15]。
這項隊列研究納入2007年至2016年在韓國一家三級轉診醫院的2630例HBeAg陽性接受ETV或TDF初始治療的慢B肝患者，中位隨訪時間5.1年。結果顯示，治療第一年ALT復常以及治療第二年轉氨酶復常與肝癌風險降低顯著相關（表1），時間依賴性Cox模型的多因素分析顯示轉氨酶復常的校對危害比為0.44。作者認為，在這個隊列中，治療早期的ALT復常是預測肝癌發展的獨立替代性指標，而病毒學應答和e抗原血清學轉換與肝癌發展無明顯相關性。
表1. 與HCC風險降低有關的早期治療應答因素
這項研究由希臘學者Papatheodoridis報告，分析了PAGE-B隊列（高加索成人慢B肝患者，使用ETV或TDF治療5年以上）中肝癌的預測和篩查。研究納入1951例高加索成年慢B肝患者，伴或不伴肝硬化，使用ETV/TDF長期治療。治療1年時ALT高於EASL正常值上限（40 U/L）與基線肝硬化患者發生HCC獨立相關，校正HR為2.9（95%CI：1.3~3.9；P=0.003），但在基線無肝硬化患者中無關（P=0.913）
(4)治療1年內的ALT是否復常，與肝臟事件風險有關-- Journal of Hepatology，中國香港[17]這項來自我國香港中文大學黃麗虹教授的研究納入了2005-2016年間21182例接受ETV和/或TDF治療的慢B肝患者。抗病毒治療1年後，10437例患者ALT復常（標準為：男性＜30 U/L，女性＜19 U/L）。隨訪4.0±1.7年，在第3、6、9和12個月取得ALT復常的患者與ALT未恢復正常的患者相比，肝臟事件風險顯著下降。治療第一年ALT復常和ALT未恢復正常的患者第6年的肝癌累積發生率分別為2.7%和6.0%（圖1）。
圖1. 治療第1年ALT復常與未復常的患者的累積肝臟HCC發生率
(5)ALT是影響HCC發生的因素--JAMA Oncology，韓國[18]這項研究可謂是2018年慢B肝領域最熱門的研究之一。研究發現，TDF降低HCC風險的作用可能優於ETV（下降39%），當然這兩個藥物對HCC發生的影響是否的確存在差異，仍有待進一步的驗證，相關機制也還需要闡明。不過這項研究也發現，ALT復常是HCC的影響因素（醫院隊列），HR為0.78（表2）。而醫院隊列的分析顯示，TDF治療的ALT復常率高於ETV（44.3% vs. 38.7%），這是否可以部分解釋TDF與ETV治療後的HCC風險差異，值得探索。
表2. 影響HCC風險的因素
總結
當通過抗病毒治療將病毒DNA抑製到不可檢測的水準後，通常會伴隨ALT水準的復常[19]。中國臨床醫生習慣使用的抗炎保肝藥物對ALT水準也有改善作用。這或多或少可能影響了當前對ALT復常的意義和價值的認識，存在一定程度的不夠重視。但在EASL2017版指南中，ALT復常是作為附加終點被指南推薦的[20]。不過必須要注意的是，上述有關ALT復常與肝癌風險相關的研究發現都是在抗病毒治療的環境下得出的，保肝降酶葯的機制與抗病毒藥物不同，不可武斷外推認為「降酶」後取得的ALT復常也能預測肝癌風險。
總之，當前有了更多更新的證據，從降低肝癌風險為主要治療目標出發，我們可能需要重新審視「抗病毒治療後的ALT復常」作為療效替代指標的價值和作用。ALT水準容易檢測，ALT復常容易實現，若其價值得到進一步確認，對臨床更準確地評估治療療效和肝癌風險將很有幫助。
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