秦朔：他們3年幹了30多年的事

　　文/專欄作家 秦朔　

　　通過藥品審評審批制度的改革，消除了藥品注冊申請積壓，讓一批新藥優先獲準上市，開展仿製藥質量和療效一致性評價，提高藥物臨床研究質量，提高審評審批透明度，開展了藥品上市許可持有人制度試點。這一系列改革後，改變真的發生了。

　　敢於啃硬骨頭，敢於涉險灘，以更大決心衝破思想觀念的束縛、突破利益固化的藩籬”，這是2013年發布的全面深化改革決定中的要求。

　　但真改革，結構性改革，知易行難。把改革口號化，名改實不改，捂住既得利益，則尋常可見。經過40年增長，中國經濟已有巨大存量，通過存量變革釋放活力，這是充滿想象力的新空間。但如果不改，某些存量就會變成包袱，並慢慢吞噬掉新生的增量。

　　在我們的國家，總有一些人不甘於路徑依賴，做太平官，以糊弄為能事。他們被深切的責任所驅使，他們內心住著一個終極顧客，就是普通百姓的切身利益。這是他們的行為尺度。他們的變革勇氣因此而生，不忍看著明明可以改進的問題，一拖就是幾年乃至幾十年，就是不改，不改，還貌似正確，貌似有理。

　　最近在採訪一些VC、PE機構時，他們不約而同地說，2015到2018年，在中國的藥品監管領域，發生了一場深刻的存量革命。具體包括：加快藥品審批，加入ICH和藥品研發國際規範接軌；推行仿製藥一致性評價，改善藥品質量；開展藥物臨床試驗數據自查核查；試點上市許可持有人制度，等等。（注：ICH即人用藥品注冊技術要求國際協調會議）

　　通過這場存量革命，大量“安全無效藥”正陸續退出市場，不能再佔用寶貴的醫保資源；隻知行銷不知研發的中國藥企終於把質量放在了優先位置，傳統藥企也開始整合；創新藥則成為值得追求的方向，大批海外科學家回到中國，和風險資本以及產業資本相結合，研發或引進世界領先的新藥。

　　“有部電影《我不是藥神》，其實當時的藥監局局長畢井泉才是真正的藥神，他領導藥監局疾風驟雨、真刀真槍改革，把醫藥監管推上了科學化、現代化、國際化的正軌。他們3年多乾的事，比過去30多年還多。”

　　“他們觸犯了很多藥企的利益，但也第一次贏得了企業內心的尊敬。”

　　我很少，甚至是第一次聽行業中人對監管者給予如此的好評。這一定有些什麽原因和規律。

　　1 今天的情況

　　醫藥領域是全球創新前沿。歐美研發一款新藥平均需要10到15年，本世紀前10年開發一款新藥需要花費13.95億美元，加上資金成本要20多億美元（Tufts Center2014年統計數據）。儘管新藥上市前長期虧損，但一旦上市成功則回報驚人。1994年1月到2019年3月，納斯達克生物技術指數成長了16倍左右，是納斯達克指數漲幅的2倍左右。

　　我一直覺得，中國離醫藥創新很遙遠。但事實上，情況已經在改變。

　　2018年，國內醫療健康領域融資總額達825億元，融資事件695起，融資事件數已超過美國居全球第一。

　　作為中國創新經濟的新標誌，截至上周五，科創板已受理了93家公司的申請。醫療健康領域蔚為大觀，共有20家左右。

　　其中醫藥製造類公司包括：微芯生物，博瑞生物，碩世生物，浩歐博生物，熱景生物，昊海生物，華熙生物，苑東生物，深圳普門醫療，申聯生物醫藥，特寶生物，科前生物；

　　專用設備製造類公司包括：啟明醫療，佰仁醫療，微創心脈醫療，微創醫學科技，海爾生物，賽諾醫療，貝斯達醫療；

　　還有兩家研究和試驗發展類公司：美迪西，諾康達醫藥。

　　在香港，自去年4月港交所發布新規，允許尚未盈利的生物科技企業上市後，已有7家內地生物醫藥企業在港上市，即歌禮製藥、百濟神州、華領醫藥、信達生物、君實生物、基石藥業、康希諾生物。香港已成為全球第三大生物科技公司上市地。

　　這些藥企很多是做原創新藥的。如微芯生物致力於小分子原創新藥，已上市品種西達本胺是全球首個獲批適應症為外周T細胞淋巴瘤的口服製劑。康希諾研發生產的埃博拉疫苗，是全球目前僅有的兩種埃博拉病毒疫苗之一。

　　很多藥企的領軍人物都是國際水準的專家。信達製藥CEO俞德超是38項美國專利的發明人，是世界第一個上市的抗腫瘤病毒類藥物“安柯瑞”的發明者，曾任美國Calydon生物製藥公司主管新藥研發的副總裁。基石藥業創始人江寧軍在美國擁有近30年從業經驗，曾任賽諾菲全球副總裁，在賽諾菲領導了80多項亞太地區臨床研究，其中30多項獲得多國上市批準。

　　大部分創新藥企都得到了VC、PE支持，且力度很大。基石藥業赴港上市前，A輪融資1.5億美元，2018年B輪融資2.62億美元。有的剛成立的公司也能募到巨資，如騰盛博藥（Brii Biosciences）2018年在美國特拉華州注冊，一成立就完成了由ARCH Venture Partners、通和毓承、紅杉、博裕、雲峰基金等領投的2.6億美元融資。騰盛博藥已從Vir Biotechnology公司獲得四種針對傳染病的創新藥在大中華區的獨家權益。其CEO洪志，創業前是葛蘭素史克（GSK）全球傳染病新藥研發高級副總裁。

　　從人才、資本到上市通道，中國的醫藥創新擺開了架勢，真的起步了。創新正成為中國醫藥行業發展的主旋律。

　　而幾年前，這是難以想象的事。

　　2 2015年之前的情況

　　2013年，《中國藥品監管體制改革研究報告》完成。時任國務院研究室綜合經濟司司長的范必是課題組組長。報告的主要結論是：

　　人民群眾普遍希望用上好藥、新藥、放心藥，但我國的藥品供給總體質量不高，不能滿足群眾用藥需求。4867家藥品生產企業“多、小、散、亂”，75%的企業年銷售額不足5000萬元。多數企業熱衷行銷、公關，質量管理水準普遍較低，部分藥品療效不明，低質藥品佔用大量醫保資源，“劣藥驅逐良藥”；

　　國外發明的新藥一般要10年以上才能進入我國，我國臨床使用的化學藥大都是國外過了專利保護期（平均7年）的仿製藥，其審批過程也很漫長。這導致國人既用不上創新的專利藥，也不能及時用上質優價廉的仿製藥；

　　世界絕大部分國家將科學標準作為評判藥品安全性、有效性的唯一標準，我國原則上也堅持這一標準，但實際上有很多因素干擾藥品標準制定、審評審批、執法監督。上世紀90年代把關不嚴，大量藥品沒有做過臨床試驗，而在2003年由“地方標準”轉為“國家標準”時也通過了；為照顧民族感情，對民族藥實行寬鬆政策；為維穩對一些不達標、不合格的藥企從輕處罰。這使市場上有大量“合格的無效藥”，最多的藥品品種，文號達800個以上，等於誰都可以生產，誰生產都批準。我國有藥品批準文號18.7萬個，其中16.8萬個是2007年以前審批的，大部分是沒有生產的沉睡文號。未經科學驗證，安全性、有效性不明，質量可控性較差的藥品在市場上流通，會給公眾健康帶來重大安全風險；

　　與原研藥相比，仿製藥價格低廉，但生產仿製藥應該與原研藥具有相同治療作用和生物等效性。我國是全球最大仿製藥市場，已批準的7000種、12.1萬個化學藥品中，絕大多數是仿製藥。但我國藥品審批僅進行“質量標準”的控制，未進行生物等效性驗證。也就是說，大部分仿製藥僅是化學成分相同，臨床有效性是否等同不能保證。國際上對產自我國的仿製藥基本不認可，權威學術刊物對使用中國仿製藥做出的研究成果不予發表。在世界衛生組織國際藥品招標採購中，我國僅6個品種中標，而印度企業中標120個。我國主要出口低端的原料藥，成藥市場佔有率很低。

　　在創新藥方面，我國藥物創新能力嚴重不足。過去15年全球上市新藥540個，我國完全擁有自主知識產權的創新藥只有5個。年銷售額超過10億美元的藥品，全球有100多個，我國自主研發的藥物中，年銷售額最高的接近2億美元，全國百強藥品生產企業的銷售額和美國輝瑞一家企業相當。（作者注：2016年10月發布的《構建可持續發展的中國醫藥創新系統》指出，以上市前研發和新藥上市數來衡量，中國目前處於第三梯隊，對全球創新的貢獻大約為4%，與第一梯隊的美國[大約50%]和第二梯隊的國家[如英國、德國、日本等]仍有很大差距。）

　　造成中國藥品供給約束的其它原因還有：藥品分類審評制度不完善，臨床急需、確有創新的藥品難以得到及時評審；藥品生產許可與上市許可的綁定尚未完全解除；藥品監管隊伍力量不足、素質不齊；監管體制與國際不接軌，等等。

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　　以上情況基本來自2013年的報告，到今天肯定已有不少改變。但我們大體上可以看出，當時中國的藥品市場和藥品監管，絕不是良性、專業、嚴格負責、和國際接軌的，而潛伏著很大隱患。

　　3 為什麽改不了？怎樣去改？

　　既然大家看得到問題，為什麽改不了？

　　一位多年從事醫藥領域報導的記者說，這有歷史原因和當時條件的限制。“比如仿製藥，過去缺醫少藥的時候，藥企從國外買來藥品說明書來生產，沒有能力做臨床試驗。當然有能力的時候，藥企也不願投入做研發。後來藥監局推行仿製藥一致性評價，難度極大，藥企都不願意拿錢出來做生物等效性試驗，於是國家財政再拿錢出來補貼他們，這場運動才得以展開。每個品種補貼100萬到500萬元。”

　　一位曾在藥廠工作多年的醫藥投資人說，有地方政府“唯GDP是從”的原因，有藥廠既得利益的原因。外資藥企擅長高層公關，用各種理由謀高價，維持暴利。國內企業則把相當多精力用在行銷、公關、回扣上，誰也不願意改變現實。

　　此外還有監管方面的原因。藥監部門手握審批重權，尤其是醫療器械司、藥品審評中心，在藥企眼裡被稱為“天下第一司”。不少位高權重的監管者，心思全然不在改革，而在私利，曾任國家藥監局局長的鄭筱萸就是典型案例。

　　所以明明需要改，但誰也不願意真改。國務院2012年就印發了《國家藥品安全“十二五”規劃》，提出對2007年修訂的藥品注冊管理辦法實施前批準的仿製藥，分期分批與被仿製藥進行質量一致性評價，到2015年之前完成對570種納入國家基本藥物目錄和臨床常用化學藥的一致性評價工作。但幾年過去了，幾乎一點雨也沒下，原地不動。

　　所以，儘管改革是百姓所需，但只要動了誰的利益，就推不下去。

　　轉折點發生在2015年1月底。國務院副秘書長畢井泉擔任國家食品藥品監管總局局長。他1982年在北京大學獲得經濟學學士學位後就進入政府部門工作，但沒有任何醫療系統工作背景。不過，對打算重拳出手的改革者來說，沒有系統內的背景，恰恰是好的背景。

　　2015年4月，藥監局藥品審評中心副主任尹紅章被調查。5月，醫療器械監管司司長童敏被調查。信號很清楚，不改革還要舒舒服服耍權力，這個時代結束了。

　　對於要改革的中國藥監的現實，畢井泉在一次講話中提了四點看法

　　：一是藥品可及性基本解決，但質量療效上有差距；

　　二是藥品研發、生產、經銷生態出了問題。研發中數據不真實、不完整的現象，生產加工過程中擅自更改工藝、摻雜使假、偷工減料的現象，數據不完整、不真實、不可靠、不可溯源的現象，經銷過程中誇大宣傳、無科學依據地亂吹牛的現象，屢見不鮮，屢禁不止；

　　三是審評和監管力量薄弱；

　　四是申請積壓，效率低下，這是前三個問題交織的必然結果。

　　把問題找到了，怎麽改呢？

　　“改革總體目標就是與國際接軌”，畢井泉說，我們提出的創新藥要“新”，改良藥要“優”，仿製藥要“同”，就是要使製藥產業走向創新發展。他舉例，過去批準上市的藥品沒有與原研藥一致性評價的強製性要求，開展仿製藥一致性評價，目的就是使仿製藥在質量和療效上與原研藥一致，在臨床上可以相互替代，改變現在原研藥在有的大醫院藥品銷售佔比達到80%的局面，這有利於降低醫藥總費用支出，有利於淘汰落後產能，提高國產仿製藥競爭力。

　　“規定期限通不過評價的要退市，長期不生產的、自行改變工藝的、沒有履行上市後研究和藥物警戒責任的、安全性有效性質量穩定性存在問題的，要清理、糾正，性質嚴重的要退市。”“文號多少沒有意義，質量療效與原研一致的品種才有市場價值。”畢井泉始終站在規則制定者和監管者的立場，而不是維護審批者的利益，批的越多越好。

　　通過藥品審評審批制度的改革，消除了藥品注冊申請積壓，讓一批新藥優先獲準上市，開展仿製藥質量和療效一致性評價，提高藥物臨床研究質量，提高審評審批透明度，開展了藥品上市許可持有人制度試點。這一系列改革後，改變真的發生了。

　　4 歷史不會忘記

　　讓我們再回溯一下從2015年至今的若乾藥政改革。

　　重構藥品技術審評體系，使藥品監管科學性前進一大步。審評審批透明度提高了，藥品審評中心人手增加了，藥品審評積壓沉重的“堰塞湖”基本消失；

　　建立優先審評制度，臨床試驗審批制度改為默許製，有條件接受境外臨床試驗數據直接國內申報。通過這些方法，加快對市場急需藥品的審批，一批“全球新”藥物獲準進入臨床，一批創新藥物和臨床急需藥物獲準上市；

　　提高藥品審批標準，重新定義新藥。將藥品分為新藥和仿製藥，將新藥由過去的“未曾在中國境內上市銷售的藥品”調整為“未在中國境內外上市銷售的藥品”，鼓勵和支持真正的創新藥或原始創新，同時擠壓中國那些明明是仿製藥，卻因未曾在境內上市而坐享的“新藥”暴利空間。

　　開展藥物臨床試驗數據的自查核查。掀起查處藥物臨床試驗數據造假的“7.22核查風暴”（2015年），藥品GMP飛行檢查引入“雙隨機”機制，即隨機抽取被檢查對象、隨機選派檢查人員；對臨床試驗數據造假行為發布“三年禁令”，即3年內不受理其申報該品種的藥品注冊申請，1年內不受理其所有藥品注冊申請，已經受理的不予批準。

　　推動仿製藥一致性評價。密集發布了有關技術指導原則和政策規劃文件，明確國家基本藥物目錄（2012年版）中2007年10月1日前批準上市的化學藥品仿製藥口服固體制劑，應在2018年底前完成一致性評價，迫使大量質量低、雷同高、劑量混亂的仿製藥不得不退出市場。到今年4月25日，通過一致性評價的品種已達239個。

　　在全國十省市試點藥品上市許可持有人制度（MAH）。之前，對國產藥品僅允許藥品生產企業在取得藥品批準文號，並在經過藥品生產質量管理規範（GMP）認證後，方可進行生產。而藥品研發機構和科研人員無法取得藥品批準文號，因此他們只能將相關藥品技術以一定價格轉讓給藥品生產企業，俗稱“賣青苗”。這大大影響研發投入的積極性。采取MAH後，藥品研發機構和科研人員申請注冊新藥後，再轉讓給企業生產時，隻進行生產企業現場工藝核查和產品檢驗，不再重複進行藥品技術審評。截至2017年5月31日，根據試點方案申報受理的注冊申請就有381例，其中以研發機構為主體的申報案例有142例，佔37%，還有一例以科研人員為主體的申報案例。

　　和國際藥監體系接軌，成為ICH（人用藥品注冊技術要求國際協調會議）會員國。加入ICH後，發布了近20項技術指導原則，促進實現藥品在國內外實現同步研發。

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　　歷史不會忘記藥政改革的成績，不會忘記改革者們隻爭朝夕的付出。審評審批官員、專家的辛苦不亞於“996”，當時畢井泉身邊的司長們24小時手機開機待命，深夜會有電話會，周末是無休止的加班。有醫藥領域的投資人說：“過去伸著脖子等政策，政策就是不來，現在政策多到投資團隊分析不過來。”

　　道彤投資是一家專注於醫療健康投資的著名機構。其創始管理合夥人孫琦和合夥人鄒國文這樣向我概括藥政改革的成果：

　　“中國應該從仿製藥大國變成仿製藥強國再到創新藥大國，這是誰都知道的道理。但過去沒有動力也沒有壓力。企業內部管理都不扎實，假藥、劣藥充斥，精力都在公關、回扣上。通過改革，把不合格的企業和產品慢慢清理掉，這也為今天的‘4+7’藥品帶量採購提供了堅實基礎，因為同質同價，一樣的質量，憑什麽你要賣那麽高的價格？高價自然就打下來了，回扣空間也消除了，也讓醫保資金能夠更高效地利用。雖然很多藥企說‘30年好日子一去不複返’，但他們內心覺得監管者終於幹了一些有價值的事情。‘4+7’使採購中選品種大幅度降價，當時使藥業上市公司股價大跌，但這只是一個階段性現象，最近股價又慢慢回來了，比如恆瑞醫藥。這說明，在一個好的制度環境裡，長期看是利好那些扎扎實實做好藥、做新藥的公司的。以前劣幣驅逐良幣，回扣高公關強的企業勝出，現在是質量好規模大的企業取勝。而患者是最大的受益者。”

　　“由於藥品上市許可持有人制度的實施，對知識產權的保護，以及資本市場的利好，國外一些藥企的科學家、高管就願意回來創業了，這有效縮短了和國際水準的差距。”

　　5 中國需要更多的存量革命

　　仿製藥大國的第一步是me too，但在鄭筱萸式的審批影響下，很多中國藥企是me worse，沒有臨床數據，純粹造假。

　　今天中國主要還是me too，但和印度仿製藥起步初期完全不顧知識產權不同，中國這一批創新者的起點更高，在尊重知識產權的基礎上，不僅可以進行高端仿製，高難度仿製（比如噴劑），還可以進行fast follow（快仿），即在國外藥品上市前，公布一期、二期臨床數據時就開始仿製。同時，中國真正開始了創新。

　　創新是需要方方面面支持的，不只是資本市場和人才，關鍵還是制度。一家藥企負責人說：“以前我搞研發，申請資料報上去，還沒有批準，我的競爭對手已經有了全套資料，動作比我還快。這怎麽讓人有信心去搞創新呢？”

　　2015到2018年的藥政改革，讓很多創新者建立了新的信心。但改革在路上，還有很多問題待解。

　　比如，作為藥政改革的發動者，藥監局的專業性、功能性極強，它如何本著獨立、專業的態度進一步推動自身改革？歷史上藥監機構變更頻繁，每隔三五年就變，改革往往自上而下，某個領導人起著關鍵作用，如何能夠使得改革不因人事變化而制度化、常態化地前進？

　　又如，在發達國家，醫藥和醫療器械的市場規模差不多是一比一。而中國醫療器械的市場遠遠落後。一方面國內起步較晚，另一方面監管也有待破局。器械審批的堰塞湖依舊存在，注冊檢驗周期太長，臨床機構積極性不足，科學審評上也有待改善。

　　過多的法規、指導原則、強製性標準雖然有利於“規範”審評，反過來也束縛了行業發展和改進，導致審評員不得不在科學審評和法規之間做出選擇符合法規和指導原則的依據。例如，注冊單元劃分，同一材料往往可以應用於多個適應症和部位，被迫拆成多個注冊單元；對於高值耗材，因需要參考臨床相關指導原則，需要符合統計學意義，造成臨床例數較高，企業投資成本“畸高”，例如冠脈支架。我國對臨床試驗不允許收費補償，也嚴重阻礙了一些高值耗材的研發進度。以人工心髒為例，企業的生產成本就要幾十萬，如要做到臨床統計學意義，沒有一家企業能夠承擔起相關臨床費用。得益於現在的創新醫療器械制度，人工心髒的臨床例數被大幅縮小，但相對於發達國家的創新醫療器械特別審批制度，我國還有極大的改進空間：

　　如是否可以適度收取費用，補貼高值耗材的臨床研究；

　　降低臨床例數；強化科學審評，而不是盲目遵循指導原則、法規等；

　　鼓勵通過非臨床研究證明產品安全有效性，減少大面積的臨床研究；

　　加強數據庫的建設，鼓勵社會“共享”數據，以大幅減少同質化的“臨床研究”；

　　在頂層設計上，重新梳理法規，減少相互“掣肘”的文件和條例，有序引導社會資源參與醫療器械的“共建共治”；

　　合理平衡“安全”與“創新”，促進我國醫療器械的高速發展。

　　藥品和醫療器械關係億萬人的命運，也是世界各國監管最嚴的商品，還有可能是未來中國被“卡脖子”的關鍵領域。中國仍然有很大差距，需要繼續奮力追趕，這就要以更開放的態度聽取市場的聲音，而且堅持改革不動搖。

　　從一個更大的視野看，2015到2018年的藥政改革，只是萬裡長征的開始，絕不能認為已經大功告成。

　　2017年12月31日，在新年致辭中，畢井泉回顧過去一年食藥監系統的工作時說：“解決了許多長期想解決而沒有解決的難題，辦成了許多過去想辦而沒有辦成的大事。”

　　他們仿佛是把一個習以為常的行業重新做了一遍，按照一個好的標準重新做了一遍。儘管還有很多遺憾和不徹底，但他們已經走了很遠。他們的身影對於中國的方方面面、行行業業，都有啟示。

　　中國需要更多的存量革命，啃硬骨頭，涉險灘，衝破束縛和藩籬，激發活力。

　　“天之生人也，與草木無異，若遺留一二有用事業，與草木同生，即不與草木同腐朽。”這就是我們民族歷經挫折而不倒、依舊向前的內生力量。總有人不願在舒適的陳腐中自以為樂，而讓樸素而單純的理想指引生命。他們是真的為人民創造價值的人，他們置個人榮辱於度外，哪怕自己付出犧牲。

　　(本文作者介紹：商業文明聯盟創始人、秦朔朋友圈發起人、原《第一財經日報》總編輯。)