2018 年 9 月，JAMA Oncology 雜誌在線發表了來自韓國的一項研究[1]，文章一經發表，「一石激起千層浪」，立即引發了熱議。畢竟，肝癌兩個字過於沉重。我們如何看待這項研究呢？《國際肝病》邀請首都醫科大學附屬地壇醫院謝堯教授對此進行了解讀。
該文章包括了兩項回顧性隊列分析，一項基於國家資料庫層面的歷史人群隊列研究，另一項則是在醫院隊列中的結果驗證。
歷史隊列研究共納入 24156 例初治成人慢B肝病例，恩替卡韋（ETV）治療組 11464 例，富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）治療組 12692 例，資料來自韓國國家醫療保險（NHIS）的聲明資料庫（NHIS 覆蓋了 90% 以上韓國人口的醫療保險）。醫院驗證隊列包括 1560 例 ETV 治療患者和 1141 例 TDF 治療患者，來自一家三級醫院。
計算 HCC 累積發病率、累積死亡率和累積肝移植率。
主要結果
歷史隊列平均年齡為 48.9 歲，62.6% 為男性。隨訪期間，共有 984 名患者發生 肝癌HCC，年發生率為 0.84/百人年，590 例來自 恩替卡韋（ETV）組，394 例來自 替諾福韋（TDF）組；509 例患者死亡或接受肝移植，年發生率為 0.43/百人年，281 例來自恩替卡韋（ETV）組，228 例來自替諾福韋（TDF） 組。
替諾福韋（TDF） 組的 HCC 年發生率（0.64/百人年）明顯低於恩替卡韋（ETV） 組（1.06/100 百人年）。多因素校正分析顯示，替諾福韋（TDF） 治療的 肝癌HCC 風險（HR：0.61；P＜0.001）顯著低於恩替卡韋（ETV）治療。在包括 10923 對患者的傾向評分匹配分析中，兩個治療組的肝癌 HCC 風險曲線在隨訪 2 年後開始出現分離，替諾福韋（TDF） 組顯著更低（HR 為 0.62，P＜0.001）。
全因死亡率或肝移植率在替諾福韋（TDF） 組也顯著低於恩替卡韋（ETV） 組，0.36/百人年 vs.0.50/百人年，多因素分析 HR 為 0.77，P = 0.004。傾向評分匹配分析 HR 為 0.79，P = 0.01。
醫院驗證隊列平均年齡 48.8 歲，61.3% 為男性。隨訪 8267 患者年，154 例患者發生 HCC，比例為 5.7%，91 例（3.4%）患者死亡或接受了肝移植。結果與歷史隊列相似。替諾福韋（TDF）治療與 HCC 風險下降獨立相關，多因素分析 HR 為 0.66（P = 0.03）。傾向評分匹配分析校正兩組病毒學應答差異後，仍顯示替諾福韋（TDF） 組的 HCC 風險顯著下降（HR 為 0.68，P = 0.04）。不過兩組的死亡或肝移植風險並未見顯著差異。
研究結論
在基於群體的成人 CHB 隊列中，替諾福韋（TDF）治療與恩替卡韋（ETV） 治療相比，肝癌風險的降低更為顯著；這一結論在醫院隊列中得到了驗證。鑒於 肝癌HCC 患者的預後很差，對於慢性B肝患者的肝癌預防，該研究發現或許有重要的臨床啟示。
謝堯教授解讀
這是一項很有趣，也是給臨床醫生很好啟發的一項研究，值得深思。
第一思：這是一個樣本量很大的研究，不是一兩個醫生或者一兩個中心單打獨鬥就可以完成的。這提示我們協作的重要性。
第二思：抗病毒治療是阻斷和延緩慢性肝臟疾病進展的重要手段，雖然抗病毒治療的目的是降低肝硬化、肝功能衰竭和肝細胞癌的發生率，但由於臨床終點事件需要對患者進行長期的治療和觀察，抗病毒療效的評價更多以治療近期的病毒學指標和肝功能等生化指標應答所替代，如 HBV DNA 是否轉陰、轉氨酶是否恢復正常，肝功能有無改善等。
由於患者在獲得病毒學應答時常常能獲得肝功能的改善，這些終點在臨床治療中也較為容易達到，因此，在抗病毒治療基礎上，HCC 可能是最重要的臨床終點事件。但同時由於肝細胞癌的發生率低、需要觀察的時間長，這個指標上的變化很難觀察。這項大樣本量的研究結果很有參考意義。
第三思：在慢性乙型肝炎的抗病毒治療中，恩替卡韋（ETV）和替諾福韋（TDF）具有相似的治療應答率和高耐葯屏障，兩者均列為一線治療藥物[2～4]，但目前尚缺乏比較兩者降低 HCC 發生作用的大樣本隊列研究。本研究通過韓國全國範圍人群和醫院人群大樣本的觀察隊列研究，發現替諾福韋（TDF）與恩替卡韋（ETV） 相比較，更能顯著降低 HCC 發生的危險性，且替諾福韋（TDF）比恩替卡韋（ETV） 有更高的病毒學應答率。研究者進行了各種匹配，盡量排除了基線因素的干擾，如肝硬化程度、年齡以及家族史等，仍然得出替諾福韋（TDF） 降低 HCC 風險的作用優於恩替卡韋（ETV）。
病毒學應答雖然與肝癌HCC 風險降低有關，但並非肝癌HCC 風險的獨立預測因素。二者的差異或許不能用抗病毒療效的差異來解釋。這提示除病毒學應答外，替諾福韋酯降低肝癌HCC 發生風險可能存在其他機制。
第四思：不同國家和地區人群的遺傳背景不同。中國、韓國等亞洲國家的肝癌發生率明顯高於歐美。其原因之一與不同地區主要流行的 HBV 基因型有關，我國以 B、C 型為主，歐美則以 A、D 型為主，B、C 型 HBV 感染時的肝癌風險更高。因此，同樣的比較研究，在歐美人群中可能看不到差異，但在我國，就可能存在區別。
第五思：替諾福韋（TDF） 與 恩替卡韋（ETV）降低肝癌 HCC 風險的差異，這個結果來自群體研究，在人群群體或是一個省、一個國家層面，很有借鑒意義，但對於單獨的患者個體則不能概而論之。
第六思：這項研究主要觀察的是兩種藥物長期治療後的肝癌HCC 發生率差異，並沒有涉及其他比較。但替諾福韋（TDF） 存在腎功能損傷和影響骨密度的副作用。因此，如果患者本來就存在骨質疏鬆或者有腎功能損傷，例如合併高血壓、糖尿病的患者，在治療中就可能會更多考慮腎臟和骨骼的安全性問題，畢竟腫瘤的發生影響因素很多，而且是一個低概率事件。可見，儘管研究結果提示，從降低 HCC 發生風險角度考慮，替諾福韋（TDF）較恩替卡韋（ETV）可能更有優勢，但臨床醫生在為患者製訂治療方案時，還是應當根據整體情況考慮。
結語
韓國學者的這項研究是目前首個反映替諾福韋（TDF） 有更強預防 HCC 作用的研究。在文章的討論部分，作者對替諾福韋（TDF） 降低 HCC 風險的可能機制提出了兩個解釋，不過都還限於動物研究。如有研究發現核苷酸類藥物（如替諾福韋）和核苷類藥物（如恩替卡韋）對干擾素λ的影響不同[5]，而干擾素λ有很強的抗腫瘤活性[6,7]。另外有動物實驗顯示恩替卡韋在大劑量應用時可能誘發嚙齒類動物腫瘤[8]。但以上機制是否導致了兩種藥物降低 HCC 風險的差異，還只是假說，需要大量研究進一步核實。
與韓國學者這篇文章同期發布的還有一篇由加拿大皇后大學 Jennifer A. Flemming 博士和美國加利福尼亞大學 Norah A. Terrault 博士共同署名的評論文章[9]（Tenofovir vs Entecavir for Hepatocellular Carcinoma Prevention in Patients With Chronic Hepatitis B - One of These Things Is Not Like the Other）。文章中指出，迄今為止，除了在失代償期肝硬化人群中以外，並沒有其他直接的頭對頭隨機化試驗來比較 恩替卡韋（ETV）和替諾福韋（TDF）。在特定臨床情況下或亞組人群中，一種葯是否優於另外一種葯？「在缺少隨機化比較研究的情況下，高質量的真實世界隊列可提供大量信息」。在這項研究中，替諾福韋（TDF） 治療人群的 HCC 風險比恩替卡韋（ETV）治療人群低大約 35%，在按肝硬化狀況分層以及對其他多種混雜因子校正後，這一關係仍然存在。按照韓國研究的結果，若要有足夠的統計學效力檢測出 HCC 風險降低 35%，HCC 例數至少要達到 200 例，而過去許多研究達不到這個標準。
不過，由於觀察性研究固有的局限，以及還有大量問題沒有解決，如沒有考慮抗病毒治療的依從性，以及採用的 HCC 監測方法，以及在曾經有拉米夫定大量應用的地區，恩替卡韋（ETV）長期治療時的病毒學突破風險可能增加，這同樣會增加 HCC 的風險等，評論文章作者認為，當前還不應該廣泛更改治療方案。
他們希望更多的研究者來探索恩替卡韋（ETV）和 替諾福韋（TDF）的孰優孰劣，「三種安全有效的口服抗病毒藥物得到專家支持，作為慢B肝的一線治療，它們是恩替卡韋（ETV）、替諾福韋（TDF） 和丙酚替諾福韋（TAF），這些藥物都有很強的降低 HBV DNA 水準的作用以及非常好的耐受性和安全性。
林博士和共同作者Min Jung Ko博士於4月25日在線報導了JAMA Oncology，
恩替卡韋治療組報告的死亡率或移植病例數從281減少到269，相差12人。而替諾福韋二代/TAF治療組的數量從228減少到190，相差38人。
在28屆亞太肝病學會APASL年會上，我國多家醫院學者聯合開展的研究顯示，使用替諾福韋酯TDF及恩替卡韋ETV治療的患者相比，使用富馬酸丙酚替諾福韋TAF治療的患者5年和10年發生肝硬化及肝癌這類肝臟併發症的風險要更低。
富馬酸丙酚替諾福韋TAF同比其他B肝葯在肝癌風險可降低31%！
替諾福韋酯治療組比恩替卡韋治療組，肝癌風險可降低39%！
富馬酸丙酚替諾福韋TAF治療組比恩替卡韋治療組，肝癌風險可降低31%！
富馬酸丙酚替諾福韋TAF治療組比替諾福韋治療組，肝癌風險可降低13%！
目前TAF上市後的價格如下：
美國版叫Vemlidy：1000美元*12=12000美元/年，摺合人民幣是8萬元
印度仿製葯合 眾 美 康Hepbest：380*12=4560元/年
中國版叫韋立得：1180*12=14160元/年
印度版TAF仿製葯是印度Mylan製藥在2017年12月11日獲得美國吉利德原廠授權的仿製版，印度名字叫：Hepbest，和原研抗病毒效果是一樣的。
在為每一例患者製訂最佳治療策略時，醫生應考慮患者的治療史、共患疾病（包括腎病或 HIV 感染）、藥物成本和可及性。預防肝臟相關的併發症需要依從治療方案，並且取得病毒抑製。
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