孕婦癲癇發作怎麼用藥？真是為難

癲癇已成為癲癇患者育齡期的一種常見神經系統疾病。在服用抗癲癇藥物(AEDs)的患者中，大約1/3為孕齡女性，其中幾乎一半的患者為非計劃懷孕。對於圍妊娠期女性來說，治療用藥往往需要慎之又慎。那麼，女性癲癇患者是否能妊娠？抗癲癇藥物有什麼樣的影響？ 如何在有效治療的同時又規避致畸風險？

癲癇與育齡期女性

育齡期女性是指有生育能力、處於生育期，年齡一般在15～50周歲之間的婦女。癲癇是神經科常見的慢性疾病之一，超過50%的患者是女性，其中大約40%的患者為育齡期女性。據研究報導，癲癇患者妊娠期癲癇發作的病死率為非妊娠期患者的10倍。因此，對於女性癲癇患者的生育是一個值得關注的問題。

女性癲癇患者常與月經性癲癇、激素和避孕以及生殖與性功能障礙、妊娠與哺乳、骨骼健康以及精神健康等多種臨床問題相關。2017年發表於European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology雜誌的一項納入60項研究的薈萃分析中，結果顯示，在患有癲癇的妊娠女性中，患者及胎兒發生不良事件的比例較高。在藥物治療中，最大程度降低AEDs致畸風險，同時有效控制孕婦癲癇發作一直是臨床難題。

孕前AEDs選擇至關重要

1993年英國癲癇女性(經治療)與普通女性年齡特異性生育率對比，結果顯示癲癇女性生育能力降低，這可能與社會環境，合併症，遺傳因素以及癲癇因素有關。

在AEDs與生殖健康的研究中，一項研究將女性癲癇患者隨機分至丙戊酸（225）和拉莫三嗪（222）組，隨訪一年，研究結果顯示高雄激素血症丙戊酸比拉莫三嗪多，尤其是當治療開始於26歲之前。因此，在為年輕女性患者選擇AEDs時，要考慮到可能對生殖功能產生的副作用，並且需考慮是否換用不同的AEDs。當治療始於青春前期/青春期女性時，尤其要注意進行生殖功能監測，比如評估月經周期，多囊卵巢綜合征等。考慮AEDs，尤其是丙戊酸，可能是生殖功能異常的病因或潛在促發因素。

AEDs的致畸性及應用現狀

有研究表明，宮內暴露AEDs會對胎兒造成潛在的風險，包括嚴重先天畸形、輕微先天畸形、早期認知功能障礙、智力低下、發育遲滯、低體重與低胎齡兒、早產、流產等。另外，所有AEDs風險或呈劑量依賴性，而且大多數AEDs和特定聯合用藥的風險尚不確定，個體差異的機制和原因不清楚。

在動物試驗中，胎兒期AEDs暴露會對認知和行為產生不良影響。同時，人體試驗表明，胎兒期暴露於丙戊酸，FSIQ*降低7-10分，即使低劑量(<800mg/d)也可降低言語IQ，並增加特殊教育需求，而且會增加自閉症風險。

另外，2016年發表於Neurology雜誌的一項研究，該研究旨在研究胎兒期暴露於托吡酯&左乙拉西坦&丙戊酸，5-9歲時的認知水準。研究顯示丙戊酸鈉組的兒童，其FSIQ均值、文字推理能力及其他的認知和行為方面均低於其它組。而且，藥物劑量決定對兒童認知功能的影響程度。當使用一半的劑量時，用藥組和未用藥組無顯著差異。當使用中等劑量及更大劑量時，丙戊酸鈉組的認知功能較其它組顯著降低，且劑量越大，降低幅度越大。另外，研究發現，部分AEDs孕期嚴重先天畸形以及神經發育異常風險皆隨劑量增加而增加。因此，AEDs種類及劑量都需重新評價。

因此，對於有潛在生育可能的女性，孕前AEDs的選擇非常重要，需要注意以下幾點：

1.緩解時可考慮撤葯；

2.聯合用藥考慮轉化為單葯治療；

3.綜合考慮發作控制與致畸，選擇最有利AEDs：儘可能避免使用丙戊酸鈉，尤其是大於500mg/d的劑量；

4.儘可能避免使用托吡酯/苯巴比妥；

5.建立最低的有效劑量；

6.AEDs調整後足夠的觀察期>6月；

7.合適和可能的孕前診斷。

與未孕相比癲癇發作頻率的變化

越來越多證據表明AEDs的種類和劑量均影響風險水準。與未孕(基線)相比癲癇發作頻率的變化。研究顯示，與基線相比，20-50%女性孕期癲癇發作加重。與以下因素相關：基線癲癇發作頻率，時間為孕前1月或9-12個，發作類型為局灶性大於全面性。孕初服用的AEDs（拉莫三嗪、奧卡西平、聯合治療等)，治療藥物監測，患者依從性，其他因素：睡眠、壓力、神經類固醇，隨胎齡(孕期)和圍產期而變化。

妊娠期間的生理變化可以從各個層面影響AEDs的因素，包括吸收、分布、代謝和排泄。在不同層面，使AEDs葯代動力學發生變化的機制有所不同。

孕期生理變化對藥物代謝與分布的影響

妊娠誘發不同AEDs葯代動力學變化機制，比如 :

1.妊娠期間胃內pH和胃排空速度以及小腸蠕動均可能下降，從而導致AEDs吸收、藥物峰濃度和達峰時間均下降。

2.妊娠後血容量逐漸增加，AEDs的血清總濃度下降。

3.通過肝臟代謝的AEDs的總清除依賴於肝臟的清除。

4.妊娠期間腎臟血流和腎小球濾過率顯著增加，這種現象受孕後不久即開始，持續至第2、3個月，妊娠末期下降。腎臟清除的增加可能對主要通過腎臟分泌的AEDs產生影響，使其血清濃度降低，如加巴噴丁、左乙拉西坦、普瑞巴林。

在妊娠期間AEDs血濃度監測中，2016 版英國皇家婦產科醫師學會(RCOG) 妊娠期癲癇指南指出，目前臨床上對於AEDs 的監測方法：一是對AEDs的血葯濃度進行定期檢測；二是基於對患者臨床特徵的監測對AEDs的劑量做出相應調整。目前尚無明確證據表明前者與後者比較，能降低癲癇發作的惡化風險。鑒於缺乏證據，目前並不推薦對患者進行規律的AEDs血葯濃度檢測。

產後AEDs管理

在產後AEDs管理中，AEDs應進行減量。經驗性減量拉莫三嗪10天以上可減輕產後毒性作用（p<0.05）且無發作加重。後續研究發現產後2-3周，拉莫三嗪清除率恢復至基線水準，相似的機制很可能也適用於奧卡西平。

在哺乳過程中，幾乎所有AEDs都可通過血液進入母乳，使接受母乳餵養的嬰兒間接獲得AEDs。目前普遍認為母乳餵養利大於弊，故提倡母乳餵養。母乳中AEDs濃度既受母親血葯濃度的影響，也受AEDs母乳通過率的影響。故母親在哺乳期應服用可控制癲癇發作的AEDs最小劑量，同時應選擇母乳通過率較低的藥物以降低對嬰兒的影響觀察嬰兒反應。

圖：AEDs的相關葯代學指標及哺乳風險

綜上所述，女性癲癇患者在妊娠期間的一系列生理變化給癲癇控制與治療上帶來了挑戰，如何有效控制癲癇發作與AEDs對母體及胎兒的不良影響之間尋找到平衡點，仍需要大量的臨床實踐和研究證實。在使用AEDs過程中，應建立個體目標濃度，明確雌激素避孕藥停/用後，酌情減少、調整藥量，而且適當補充葉酸。在孕中，關注發作情況，及時調整AEDs劑量，盡量避免癲癇持續狀態，每月監測藥物濃度，保持藥物濃度/目標濃度>0.65。產後，根據AEDs，在2周-3個月內調整劑量至(略高於)基線水準，提倡母乳餵養教育患者藥物毒性的臨床表現。