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過猶不及:LDL-C過低,警惕出血性卒中風險!

研究背景

高膽固醇血症是缺血性腦卒中的一個風險因素。然而,2013年《Stroke》雜誌上發表的一項Meta分析發現,總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水準與出血性卒中的風險成負相關關係,而高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)與出血性卒中的風險不存在相關性。

2012年《柳葉刀》上的一項關於他汀試驗的Meta分析發現,LDL-C降低1mmol/L,出血性卒中的風險增加15%。其他研究結果表明,低甘油三酯水準可能增加出血性卒中的風險。由於降脂策略被廣泛用於心血管疾病的預防,因此學術界對低血脂水準(特別是總膽固醇、LDL-C和甘油三酯),是否會增加出血性卒中的風險很感興趣。

雖然先前的研究已經觀察到低血脂水準增加了出血性卒中的風險,但仍有幾個重要的問題未能得到解決。大多數研究沒有提供性別分層的結果;女性的卒中負擔高於男性,因此了解婦女卒中的風險因素尤為重要。

此外,大多數研究沒有探討出血性卒中的亞型是否與血脂水準有關。最後,大多數先前的研究只有數量有限的人血脂水準升高,沒有具體比較出血性卒中風險在那些高血脂水準的人與那些具有最佳或接近最佳血脂水準的人之間的差異。

為彌補上述缺陷,美國哈佛大學醫學院和布萊根婦女醫院的研究者評估了一項大型前瞻性隊列研究中,女性血脂水準(總膽固醇、LDL-C、甘油三酯和HDL-C)與出血性卒中風險之間的相關性。相關研究成果發表在《Neurology》雜誌上。

研究方法

「女性健康研究(Women』s Health Study,簡稱WHS)」中的27,937名年齡在45歲及以上的女性被納入研究。在19.3年的中位隨訪期內,總共發生了137例出血性卒中,其中包括85例顱內出血(ICH)、43例蛛網膜下腔出血(SAH)、3例腦室出血(IVH)、3例ICH/SAH結合和3例手術引起的出血性卒中。

研究流程示意圖

研究結果

表1按LDL-C類別顯示了參與者的基線特徵。與LDL-C處於100~129.9mg/dL(參照組)的女性相比,LDL-C水準最低組(<70mg/dL)的女性年齡較小,不太可能有高血壓病史和服用降膽固醇藥物,後者更有可能飲酒、體重正常、鍛煉和處於絕經前狀態。

與100~129.9mg/dL的女性相比,LDL-C最高組(≥160mg/dL)的女性年齡較大,更有可能吸煙、肥胖,服用降膽固醇藥物和使用絕經後激素,不太可能飲酒或多運動。

表1:按LDL-C類別分列的參與者基線特徵

出血性卒中的風險與LDL-C之間呈U型關係,如表2和圖1所示。在對多因素進行調整後,與LDL-C處於100~129.9mg/dL的女性相比,LDL-C<70mg/dL的女性發生出血性卒中的風險增加(RR=2.17;95% CI 1.05~4.48)。

LDL-C≥160mg/dL的女性發生出血性卒中的風險提示有所增加(HR=1.53;95% CI 0.92~2.52),但未達到統計學意義;LDL-C為70~99.9mg/dL的女性(RR 1.25; 95% CI 0.76~2.04),LDL-C為130~159.9mg/dL(RR 1.14; 95% CI 0.72~1.80)的女性,出血性卒中的風險並未顯著上升。

表2:LDL-C與出血性卒中風險的相關性

圖1:LDL-C與出血性卒中風險的相關性

ICH亞型分析的結果與總的出血性卒中風險分析的結果相似,LDL-C<70mg/dL的女性,ICH的發生風險最高(RR 2.32; 95% CI 0.95~5.65),隨後是LDL-C≥160mg/dL的女性(RR1.71; 95% CI 0.95~3.09)。

LDL-C<70mg/dL的女性發生SAH的風險最高(RR 2.21; 95% CI 0.62~7.88),但未達到統計學意義。LDL-C≥160mg/dL的女性發生SAH的風險並未上升(RR 0.66; 95% CI 0.18~2.35)。此隊列中發生SAH事件的數量較少,導致對LDL-C水準與SAH風險之間相關性的估計不穩定。如表2所示。

在對多因素進行調整後,與甘油三酯處於最高四分位數(參照組)的女性相比,甘油三酯處於最低四分位數(空腹時≤74mg/dL或非空腹時≤85mg/dL)的女性,發生出血性卒中的風險明顯較高(RR 2.00; 95% CI 1.18~3.39)。處於其他四分位數的女性發生出血性卒中的風險並未明顯升高。

當考察出血性卒中的亞型時,甘油三酯水準低與SAH風險升高存在顯著相關性(RR 3.28; 95% CI 1.09~9.98),而與ICH的風險升高並不存在顯著相關性(RR 1.78; 95% CI 0.94~3.36)。如表3所示。

表3:甘油三酯與總出血性卒中、ICH和SAH風險的相關性

最後,研究人員構建了一個同時包括LDL-C(<70, 70~99.9, 100~129.9, 130~159.9, ≥160mg/dL)和甘油三酯四分位數的模型。在控制了LDL-C這一因素後,與甘油三酯處於最高四分位數的女性相比,甘油三酯處於最低四分位數的女性發生出血性卒中的風險升高(RR 2.14; 95% CI 1.24~3.70)。

此外,在控制了甘油三酯這一因素之後,與LDL-C處於100~129.9mg/dL的女性相比,LDL-C<70mg/dL的女性(RR 2.04; 95% CI 0.98~4.23)和LDL-C≥160mg/dL的女性(RR 1.75; 95% CI 1.05~ 2.92)發生出血性卒中的風險上升。

研究人員並未觀察到HDL-C或總膽固醇與出血性卒中風險存在顯著相關性,如表4和表5所示。

表4:HDL-C和出血性卒中風險的相關性

表5:總膽固醇與出血性卒中風險的相關性

機制

雖然甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇水準偏低增加出血性卒中風險的機制尚不完全清楚,但研究人員推測膽固醇過低會導致動脈中層平滑肌細胞壞死,而內皮受損更易發生微動脈瘤,這在腦出血患者中常被發現。

參考文獻

Lipid levels and the risk of hemorrhagic stroke among women. Neurology. 2019 Apr 10. pii: 10.1212/WNL.0000000000007454.

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