2019年4月4日/醫麥客 eMedClub/--去年8月，加利福尼亞生物技術公司Apexigen以7300萬美元的B輪和C輪融資加速了其管線，使其能夠將其主要免疫腫瘤候選藥物推進到臨床試驗中。
近日，在亞特蘭大舉行的美國癌症研究協會(AACR)年會上，Apexigen公布了針對晚期胰腺導管腺癌(PDAC)的早期積極數據，該試驗中，所有患者均接受標準治療化療方案以及CD40激動劑APX005M的組合治療，一半患者還接受了來自百時美施貴寶(BMS)的PD-1抑製劑Opdivo(nivolumab)。
之前的研究表明，單獨使用免疫療法的臨床試驗對這種類型的癌症幾乎沒有產生陽性結果，但臨床前研究表明，在檢查點抑製和化療中添加CD40抗體可能對腫瘤起協同作用。
這種免疫治療和化學療法的新組合促使大多數可評估患者的腫瘤縮小 - 在1b階段試驗數據的中期分析中，24名可評估患者中的20名。其中一些患者的反應持續超過12個月。中位隨訪時間為32.2周。14例部分反應PR(11例證實，3例未經證實)；8例穩定疾病SD；1例疾病進展PD和1例不可評估NE。
結果令人鼓舞，目前試驗已進入第二階段。
三管齊下治療胰腺癌（圖片來源：帕克研究所）
胰腺導管腺癌(PDAC)是最常見的胰腺癌類型，在美國每年導致的死亡人數多於肺癌和結直腸癌以外的任何癌症類型。儘管它僅佔新癌症病例的約3％，但它導致超過7％的癌症死亡，並且5年生存率僅8.5％。4期胰腺癌時，中位生存期僅為2至6個月。
超過2,600項臨床試驗正在研究用於治療癌症的PD-1/L1組合，但其中只有89項用於胰腺癌，535項用於治療肺癌。預計到2025年胰腺癌將成為美國第二大殺手，更好的治療選擇將尤為重要。
Apexigen首席醫療官和臨床開發高級副總裁Ovid Trifan說：「CD40激動劑APX005M對於激活機體的先天性和適應性免疫力至關重要，可能使免疫系統能夠對抗最難以治療的癌症。」
一些患者繼續治療超過一年，這也表明聯合治療可以產生持久的反應。
賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院醫學助理教授Mark H. O』Hara表示，「鑒於大多數轉移性胰腺癌患者在開始一線化療後約5個月內有癌症進展的證據，看到幾位患者在該試驗中接受治療超過一年是令人興奮的。」
然而，毒性可能是一個關鍵問題。大多數患者經歷了治療的不良事件，13名患者(54％)經歷了導致治療中斷的不良事件，並且10名患者(42％)經歷了嚴重的治療相關不良事件。
針對黑色素瘤
目前APX005M正在不同類型實體瘤的多項臨床試驗中進行評估。此次AACR大會上，還公布了針對轉移性黑色素瘤的1b/2期臨床數據。
1b期劑量遞增部分數據表明，在抗PD-1治療進展的轉移性黑色素瘤患者中，APX005M與Opdivo組合引發反應且耐受性良好，未觀察到劑量限制性毒性(DLT)。在5名轉移性黑素瘤患者中，1名具有確認的PR；2名具有延長的SD (>8個月)；2名PD。
2期試驗中，除了從第一階段的2名受試者之外，隊列的第一階段還招募了10名受試者。在這12名受試者中，2名具有確認的PR；3名SD；7名PD。
耶魯癌症中心醫學教授Harriet Kluger說：「如果患有轉移性黑色素瘤的患者對目前批準的免疫檢查點抑製劑沒有反應，除非腫瘤有BRAF突變，否則沒有經過批準的治療選擇。我們迫切希望評估APX005M與nivolumab的結合能否為這些患者改變這種疾病的病程。」
CD40，免疫聯合療法新星
CD40是TNF受體超家族蛋白，廣泛表達在諸如樹突狀細胞、B細胞、單核細胞等抗原呈遞細胞(APC)上及許多非免疫細胞及腫瘤細胞上，對APC的細胞的激活是必須的。CD40的配體是TH細胞上的CD154(又稱CD40L)，和受體結合後激活APC細胞誘導一系列下遊信號通路，介導廣泛的免疫及炎症反應，包括T細胞依賴的免疫球蛋白類型轉變，記憶性B細胞發育，生髮中心形成等。CD40激活抗體可激活APC促進T細胞介導的抗腫瘤免疫、也可激活非T細胞介導的髓系來源細胞的細胞毒作用。
然而，早期臨床表現令人失望，許多CD40在研項目因此陷入停滯。多年以後，在小鼠試驗中發現，CD40蛋白和免疫檢查點抑製劑聯用可以促進CD40的療效。
免疫檢查點抑製劑通過重新激活患者先前存在的免疫反應發揮作用。這種免疫反應可能被癌症耗盡或破壞，阻斷這些減慢免疫反應的製動器可以恢復免疫活動。然而，如果患者沒有產生免疫反應，僅僅給予檢查點抗體是不夠的。對於許多對檢查點抑製沒有反應的患者而言，情況就是如此。
一些腫瘤是冷的，即它們的免疫反應不足；另一些熱腫瘤顯示已經產生免疫反應的跡象，但不知何故它已經耗竭。在冷腫瘤中，檢查點抑製劑將是不足夠的。
臨床前數據顯示，CD40是將腫瘤從冷轉變為熱的重要開關。基於此，檢查點抑製劑或會產生新的作用。
當前，研究CD40抗體的動力確實激增，幾乎每家大型製藥公司都在關注CD40。鑒於作為單葯使用時，CD40抗體僅顯示出適度的活性，聯合療法成為主角，例如聯合化療或免疫檢查點抑製劑。
APX005M作用機制（圖片來源：Apexigen公司官網）
Apexigen認為APX005M有可能成為同類最佳的CD40激動抗體，可用作單一藥物，並與其他免疫腫瘤藥物，靶向治療藥物，化學療法，疫苗和放射療法聯合使用。
在CD40靶點的藥物開發上，除了Apexigen的APX005M外，還有多家葯企，其中包括Alligator Biosciences的ADC-1013、羅氏的RG7876(selicrelumab)、艾伯維的ABBV-428，以及Celldex的CDX-1140，均處於1期臨床階段。
· ADC-1013是高特異性的人源化IgG1抗體，試驗結果顯示，ADC-1013在臨床相關劑量水準下是安全且耐受的。
· RG7876是針對CD40的全人源lgG2抗體，正在進行兩項聯合測試，包括與PD-L1抑製劑Tecentriq，以及靶向VEGFA和angiopoietin-2(Ang-2)的雙特異性抗體RG7221的組合。
· ABBV-428是一種雙特異性抗體，專為間皮素(腫瘤相關性抗原)依賴性CD40激活而設計，目前正在實體瘤的1期臨床試驗中進行研究。
· 迄今為止，CDX-1140被證明安全耐受。並且在試驗中觀察到CDX-1140的臨床活性與CD40介導的免疫細胞活性呈現劑量依賴性關係。
靶向CD40的研究可謂進入群雄爭霸時代，同時與其他免疫療法或常規癌症治療的聯合治療也成為一個趨勢。誰將搶佔市場，我們拭目以待！
參考出處：
https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/6812/presentation/9824
https://www.parkerici.org/2019/03/31/for-advanced-pancreatic-cancer-combining-immunotherapies-with-chemotherapy-shows-early-promise-in-reducing-tumor-size/?cn-reloaded=1
https://www.healio.com/hematology-oncology/gastrointestinal-cancer/news/online/%7B0b8eacaa-203b-4078-b564-0c56a6641f5f%7D/cd40-may-be-key-to-activating-immune-response-in-pancreatic-cancer
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