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除了瑞德西韋,這三種藥也可能成為新冠肺炎的“解藥”

記者 | 謝欣

編輯 | 許悅

從克力芝到瑞德西韋、從雙黃連到各種中藥湯劑,自從新冠肺炎疫情爆發以來,業界尋找“特效藥”的腳步就未曾停止。

截至2020年2月18日,國內已有超過100項與新型冠狀病毒有關的臨床試驗注冊登記,其中絕大多數為藥物乾預臨床研究。除去已納入國家版診療方案的抗病毒藥物利巴韋林、洛匹那韋、干擾素及糖皮質激素,和已是眾所周知的瑞德西韋外,還有哪些藥也存在治療新冠肺炎的潛力呢?

根據相關報導與藥效機理,抗流感病毒藥法維拉韋(法匹拉韋favipiravir)、抗瘧藥氯喹/羥氯喹、自身免疫類疾病藥物托珠單抗(Tocilizumab)有可能成為瑞德西韋外的第二種可能。

法維拉韋“火線上陣”

科技部生物中心主任張新民於2月15日介紹,經過遴選和初篩,選定了100個左右的藥物開展新型冠狀病毒的體內活性實驗。在此基礎上,科研突破組聚焦到少數幾個藥品,如磷酸氯喹、倫地西韋(瑞德西韋)、法匹拉韋(法維拉韋)等,先後開展臨床試驗,目前部分藥物已經初步顯示出良好的臨床療效。

次日,國家藥監局有條件批準海正藥業法維拉韋片上市,用於抗流感相關適應症治療。法維拉韋片是一種RNA聚合酶(RdRP)抑製劑類的廣譜抗流感病毒藥物,而新冠病毒也是一種RNA病毒。

法維拉韋由日本富山化學工業株式會社研發,2014年在日本上市用於治療新型和複髮型流感,成為日本的國家戰略儲備藥物。2016年海正藥業與日本富山化學工業株式會社簽訂了化合物專利獨家授權協議,本次獲批的法維拉韋片為國內首仿產品,

值得注意的是,從法維拉韋片藥品注冊正式受理到完成審批僅用了10天左右的時間,據悉是按照新《藥品管理法》第26條中所指“對於治療嚴重危及生命且無有效治療手段的疾病以及公共衛生方面急需的藥品...可以附條件批準”所進行的優先快速審批。

法維拉韋片的藥品注冊批件審批結論中也明確提及“為應對新冠病毒肺炎疫情,根據《藥品管理法》、《藥品注冊管理辦法》等...附條件批準生產本品”。界面新聞獲悉,實際上海正藥業也是在新冠肺炎疫情發生後,於春節前進行相關討論後緊急向國家藥監局報產法維拉韋。

海正藥業也緊急申報並拿到了法維拉韋片用於治療新冠肺炎的臨床試驗批件。公司公告表示,根據《藥品管理法》、《藥品注冊管理辦法》和《藥品特別審批程序》,經特別專家組評議審核,應急批準本品進行臨床試驗。適應症為新型冠狀病毒肺炎。

2019年新修訂的《藥品注冊管理辦法》中增加了《藥品加快上市注冊》章節,其中第一條規定“在發生突發公共衛生事件的威脅時以及突發公共衛生事件發生後,國家局可以依法決定對突發公共衛生事件應急所需防治藥品實現特別審批”。

界面新聞記者此前獲悉,目前國家藥監局已經開啟針對新冠肺炎藥品特別審評通道並成立特別專家組進行前期審議。目前已至少有15件各類申請提交,7件提交特別專家組審議、3件報送國家藥監局。

據悉,該注冊性臨床試驗將是一個全國多中心隨機雙盲對照臨床試驗,計劃入組幾百例患者,分別在現有標準診療方案之下增加法維拉韋片或安慰劑治療,承辦醫院包括浙江大學醫學院附屬第一醫院、武漢、深圳等地的醫院等。

事實上在此前就已有部分研究者緊急發起了關於法維拉韋在新冠患者的臨床應用。由國家感染性疾病臨床醫學研究中心、深圳市第三人民醫院(南方科技大學第二附屬醫院)發起的法維拉韋治療新型冠狀病毒肺炎的臨床試驗中,從試驗組和對照組共入組80例的初步結果顯示:法維拉韋治療組尚未發現明顯的不良反應,副作用明顯低於克力芝組,患者依從性好;治療後抗病毒療效優於克力芝組。

而此前法維拉韋片的藥品注冊批件中還提及法維拉韋存在溶出度問題,並要求後續完成餐後生物等效性研究,海正藥業方面對界面新聞回應稱,法維拉韋與參比製劑的藥效學對比沒有問題,空腹的結果是等效,餐後的還在做,溶出度的問題相關分析研究已經完成。

磷酸氯喹/硫酸羥氯喹

2月17日的新聞發布會上,科技部生物中心副主任孫燕榮再次提到“在臨床上,我們非常確定地看到了(磷酸氯喹的)療效,無論從重症化率、退熱現象還是肺部的影像好轉時間、病毒核酸的轉陰時間和轉陰率,以及縮短病程等一系列指標,進行系統地、綜合研判,用藥組優於對照組。”2月28日,武漢大學人民醫院也表示20例患者在使用硫酸羥氯喹後明顯好轉。

氯喹類藥物也是目前為數不多的官方表示確定看到臨床療效的候選藥物。實際上,羥氯喹與氯喹結構相近,作用機理非常相似,但羥氯喹比起氯喹半衰期更短,代謝較快,毒副作用較小,在臨床使用的安全性、耐受性方面都有明顯的提升。兩者治療作用相近,因此目前羥氯喹的臨床應用也遠比氯喹廣泛。

界面新聞獲悉,實際上這兩種藥物目前國內主要產能均由上海醫藥提供,其中氯喹此前只有上海醫藥在正常生產,在新冠肺炎疫情發生之前主要由世界衛生組織採購,以及由衛健委疾控中心收作戰略儲備。

不過隨著氯喹的新冠肺炎的治療作用被披露,國內多家擁有氯喹生產批文廠家也相繼宣布複產。廣東省已停產氯喹20年,但是截至22月18日上午,廣藥集團控股子公司光華藥業宣布已經產出首批50萬片磷酸氯喹。同時,截至2月19日廣東眾生藥業也已完成19.8萬片磷酸氯喹的生產。

羥氯喹上,國內則僅有原研進口賽諾菲與上海醫藥兩家擁有製劑生產批文,上海醫藥2019年半年報顯示,羥氯喹(紛樂)國內市場佔有率達76.67%。據文獻報導,羥氯喹抗SARS、MERS病毒活性與氯喹基本相當。

不過,氯喹類藥物目前治療新冠肺炎的機制尚不清楚。綜合各種文獻與報導,可能有以下幾種:

抗病毒:通過升高胞質內pH值,抑製包括冠狀病毒在內的幾種病毒複製的pH依賴步驟;或是通過影響絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和細胞外信號調節激酶(ERK)的活化,抑製新合成蛋白的脫包和/或翻譯後修飾,從而抑製冠狀病毒的感染和複製。

免疫調節:通過使胞質內的pH值升高,降低細胞表面抗原多肽的量,阻止抗原的加工。

抗炎:硫酸羥氯喹呈弱鹼性,可升高溶酶體pH值,從而抑製促炎細胞因子(TNF-α、IFN-γ、IL-2和IL-4)的產生。

這幾種機制可能是用時在起作用的,在不同的階段給新冠病毒的進入細胞與複製製造障礙,並抑製細胞因子風暴的發生。

2003年,《柳葉刀·傳染病學》雜誌曾發表文章談到氯喹的抗病毒作用,建議可以將氯喹老藥新用拿來治療SARS。文中也曾提及氯喹可以抑製腫瘤壞死因子和細胞因子白介素IL-6的產生和釋放,這也意味著氯喹有可能可以起到抑製目前導致許多重症新冠肺炎病人死亡的直接原因——細胞因子風暴的作用。

據了解,最開始是北京的科研部門在篩選可用老藥的過程中篩選到了氯喹,科技部為此於1月29日聯繫上海醫藥。上海醫藥子公司上藥中西隨即調取了全部庫存2.5萬多盒氯喹,連夜送至科技部用於開展研究試驗。

氯喹在其後的體外研究和臨床試驗中也都表現出一定的抗新冠病毒活性和療效。由於羥氯喹與氯喹的化合物分子結構非常接近,但安全性要好很多,對於已有適應症的作用機理和療效也相似,因此羥氯喹也很快進入了研究者的視野。

實際上,早在官方公開肯定氯喹/羥氯喹的治療效果之前,就已有患者自行服用並且取得了積極效果。

知乎用戶“TheoZheng”在知乎上記載了已訂婚女友的父親近半個月來自行服用羥氯喹治療的經歷。患者於1月24日開始發病,隨後幾天持續發熱、頻發乾咳,實驗室血液鑒定結果和CT結果顯示病症高度疑似新冠肺炎,後由於武漢當地收治能力不夠只能進行居家隔離。

2月5日起,結合此前一些文獻報導等依據,患者開始服用羥氯喹治療,隨後病情逐步穩定並出現好轉。2月13日血檢與CT結果積極,患者於2月16日完全停藥。停藥前三日精神和狀態都基本完全恢復正常。目前經社區幹部同意,采取居家隔離觀察措施。

目前上海市公共衛生臨床中心、上海交大附屬瑞金醫院、武漢大學人民醫院、北京大學第一醫院、重慶醫科大學附屬第一醫院和第二醫院等都已相繼啟動了羥氯喹治療新冠病毒肺炎的臨床研究,試驗對象包括輕中度患者、重症患者和危重症患者。

托珠單抗,能否緩解致命的細胞因子風暴

目前在推測氯喹類藥物的治療新冠肺炎機制時有一點便是,其可以抑製腫瘤壞死因子和幾種細胞因子的產生和釋釋放。

根據此前國內媒體及《柳葉刀》相關報導,許多危重症新冠肺炎患者在後體內會突然發生炎症風暴,即細胞因子釋放綜合征,又稱為細胞因子風暴(cytokine storm),這會導致患者病情在短時間內急劇惡化。

簡單來說,在新冠病毒入侵人體後,人體的自我免疫開關被打開,抗擊病毒的免疫細胞開始向外釋放各種細胞因子刺激更多免疫細胞參與免疫,這些被刺激的免疫細胞也會繼續釋放更多細胞因子。

但在如SARS、埃博拉病毒引發的感染中,大量而迅速的細胞因子產生會形成細胞因子風暴,最終引來的是人體免疫系統對人體自身的攻擊,它就像一種針對病毒的“自殺式攻擊”,最終會導致低血壓、凝血障礙、心肺肝腎等重要器官功能衰竭以及急性呼吸窘迫綜合征,危及生命。

《柳葉刀》1月25日發表的由武漢金銀潭醫院、中日友好醫院、協和醫科大學、北京地壇醫院、武漢同濟醫院、武漢市中心醫院、武漢大學中南醫院、北京大學第一醫院、北京大學人民醫院等專家共同撰寫《2019武漢新型冠狀病毒臨床特點》中也提及:

“ICU患者和非ICU患者的初始血漿IL1B,IL1RA,IL7,IL8,IL9,IL10,鹼性FGF,GCSF,GMCSF,IFNγ,IP10,MCP1,MIP1A,MIP1B,PDGF,TNFα和VEGF濃度均高於在健康的成年人中。健康成年人和感染2019-nCoV的患者的血漿IL5,IL12p70,IL15,嗜酸性粒細胞趨化因子和RANTES水準相似。ICU患者與非ICU患者之間的進一步比較表明,ICU患者的IL2,IL7,IL10,GCSF,IP10,MCP1,MIP1A和TNFα的血漿濃度高於非ICU患者。”

即在ICU患者與非ICU患者中,均出現了細胞因子顯著升高的情況,其中某些細胞因子在重症ICU患者體內濃度更高。

中國臨床試驗注冊中心官網顯示,由中國科學技術大學附屬第一醫院(安徽省立醫院)發起的“托珠單抗在新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)中的有效性及安全性的多中心、隨機對照臨床研究”已預約登記。旨在評估托珠單抗治療普通型NCP(含重症高危因素)及重型NCP患者的有效性和安全性。

托珠單抗(雅美羅)是羅氏製藥一款白介素6(IL-6)拮抗生物藥,主要用於類風關等自身免疫性疾病,具有抑製免疫系統功能的作用。值得注意的是,2017年全球首款CAR-T療法在美國獲批時,托珠單抗也同時獲批用於治療CAR-T相關重度細胞因子釋放綜合征。也就是說,托珠單抗實際上已證明自身對於細胞因子風暴的治療能力。

但這並不意味著托珠單抗就一定可以治療新冠肺炎引發的細胞因子風暴。

藥物研發從業人士柯楠對界面新聞記者表示,根據《柳葉刀》1月25日的這篇研究結果,新冠肺炎患者主要增高的細胞因子並不包括IL-6,這意味著不同病因的細胞因子增高綜合征發病機制或許並不完全相同,未必可以照搬托珠單抗治療。不過,論文補充材料中提供了27種細胞因子的測定結果,有幾例重症患者IL-6增高極其顯著,此類患者使用托珠單抗有效的可能性較大。而中國科學技術大學附屬第一醫院(安徽省立醫院)發起的臨床研究中也限定僅納入IL-6升高患者,應當也是考慮到了背後的機制與風險。

但柯楠也表示,在細胞因子釋放綜合征的發生機制上,IL-6位置比較核心,抑製了IL-6其他的應該就會穩定。

此前針對腫瘤治療誘發的細胞因子釋放綜合征的研究表明,IL-6、IL-10與干擾素γ(IFN-γ)這三種細胞因子在發生機制中起到了舉足輕重的作用。

他還提醒,托珠單抗的藥品說明“注意事項”部分第一條,就是免疫抑製後繼發嚴重感染,這也被FDA標注以“黑框警告”,意味著監管機構不建議將托珠單抗與其他免疫抑製藥物合用,要求一旦發生嚴重感染,立即停用托珠單抗。另據其了解,武漢地區許多醫生並未處方過托珠單抗,缺乏臨床使用經驗也是一個現實問題。

柯楠分析,根據補充材料的數據,腫瘤壞死因子α(TNF α)也是再應對新冠肺炎危重症患者的細胞因子風暴所值得嘗試的靶點。這一靶點上聚集了多款知名藥物,包括阿達木單抗、依那西普、英夫利昔單抗等。

儘管如此,即使是在疫情肆虐急需特效藥之時,現代醫學所遵循的詢證與嚴謹依然在提醒著我們,無論是哪一款藥物,都應經過嚴格的臨床試驗檢驗,明確其安全性和有效性。

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