布萊恩·阿瑟在《技術的本質》中寫道：技術給我們帶來了舒適的生活和無盡的財富，也成就了經濟的繁榮。一句話，我們的世界因技術而改變。
這句話對醫藥行業同樣適用：技術帶給醫藥行業無盡的財富，造就了醫藥行業的高度繁榮。我們看到很多葯企僅憑一類技術或產品就獲得了巨大的商業成功，比如率先開發出阿達木單抗的艾伯維，其2017年阿達木單抗年銷售額達到184.27億美元，並帶來了豐厚的利潤。
這類擁有巨大市場太空的「重磅炸彈」藥物的成功有多個要素：突破性技術、未被滿足的需求、大範圍的適用人群或治療領域、較長的使用周期。20世紀下半葉以來是藥物發現的黃金時代。以「重磅炸彈」藥物為代表的醫藥成就挽救了生命、提高了生活品質。與此同時，醫藥工業欣欣向榮。
口服胰島素，無疑具有成為「重磅炸彈」藥物的潛質：全球患者超過4億人，僅中國患者就超過1億人，漫長的治療期，以及口服胰島素可能對傳統降糖葯和胰島素注射療法的顛覆式創新。
動脈網採訪了合肥天麥生物，這家成立已屆十年的中國生物製藥公司，決定向口服胰島素髮起衝擊，打造新一代的「重磅炸彈」，並為患者帶來福音。
天麥生物產業園區（企業供圖）
1921年，加拿大人F·G·班廷和C·H·貝斯特首先發現胰島素。1922年開始用於臨床，使過去不治的糖尿病患者得到挽救。時至今日，胰島素依然是治療糖尿病不可或缺的藥物，對於某些糖尿病患者來說甚至是唯一可以應用的藥物。
據國金證券研報，從實際用藥角度來說，糖尿病前期以生活方式乾預（飲食控制和鍛煉）為主，初期用以二甲雙胍為代表的口服降糖葯控制血糖，當口服降糖葯大劑量使用後患者糖化血紅蛋白仍超過控制目標（一般要求在≤7%）後，需使用胰島素治療。
大概60%需要使用口服降糖葯8-10年，之後再注射10年以上的胰島素。30%左右需要直接注射胰島素。
胰島素是糖尿病患者後期用藥的最後一道防線，是中後期的必須用藥、不可替代。
一旦患者血糖長期控制不佳，很可能會導致嚴重的併發症：糖尿病視網膜病變將導致患者失明、糖尿病腎病將導致患者慢性腎功能衰竭，糖尿病診斷10年後常伴隨明顯的臨床糖尿病神經病變、心血管疾病也是II型糖尿病患者的常見併發症、嚴重時糖尿病足將可能導致患者截肢的風險。
胰島素的發現和應用在為糖尿病患者帶來福音的同時，也帶來了新的煩惱——長期注射的痛苦，對注射時間的嚴格要求帶來的不方便，使得部分患者對注射胰島素的依從性不理想。
也正是因為如此，自胰島素髮現以來，科學家們期望以更溫和、方便的方式應用胰島素，包括注射技術和裝置的更新，口服、吸入等給藥方式等。其中尤以發展口服胰島素最具吸引力。
1924年，就發表了第一篇關於口服胰島素的論文，之後數十年，業內持續探索突破胰島素口服給葯的難關，每年發表的論文達數十篇，並有部分進入臨床實驗階段。
口服胰島素的難點在於，胰島素本身是一種大分子蛋白質，從消化道進入很容易被蛋白水解酶降解；其次，口服胰島素進入胃腸之後，很難穿透腸道上皮細胞進入血液而被吸收。
這就造成了口服胰島素的生物利用率極低，通常只有注射方法的幾十分之一，成本會非常高昂，給相關葯企帶來不小的生產壓力。
胰島素巨頭諾和諾德，對口服胰島素的衝擊就折戟在技術實現和生產成本上：諾和諾德於2012年宣布將投資近40億美元研發口服胰島素，並預計在8-10年內上市。然而僅僅過了4年，諾和諾德就宣布終止口服胰島素的研究，官方給出的理由是「出於對前期高昂投入商業運作的考慮」。
但業內認為，其終止的原因是口服胰島素膠囊對胰島素原料產能有較高要求，產能壓力不小，出於成本考慮，終止了該項目。
一筆算得過來的帳
除了諾和諾德之外，全球另有兩家葯企正在開發口服胰島素——以色列Oramed公司和美國Diasome公司。
Diasome公司的技術路徑是利用肝細胞靶向脂質體將胰島素定向輸送到肝臟，通過促進肝臟對葡萄糖的吸收，達到降糖的目的。目前其口服胰島素產品正在進行三期臨床研究。
Oramed公司成立於2006年，並於次年在美國納斯達克上市（代碼：ORMP），其基於蛋白質口服給葯技術，研發了兩款產品——口服胰島素（ORMD-0801）和GLP-1類似物（ORMD-0901）。
目前，其口服胰島素產品臨床表現良好，已經完成包括IIb臨床研究，正在向FDA申請批準進入臨床三期研究。
天麥生物的口服胰島素夢想，即「借道」Oramed公司。天麥生物成立於2007年，致力於國際先進生物技術的引進與吸收，生物製藥產品的開發、生產，以及創新型高科技生物製藥開發。
天麥生物創始人高小明是胰島素行業的「老兵」，有多年的從業經驗。他從1995年就開始代理外資葯企的胰島素產品，並主導進行過胰島素產品在國內的申報註冊、上市推廣等過程。「對胰島素產業和糖尿病患者懷著赤誠之心。」
自2010年開始，天麥生物與以色列技術團隊進行合作，引進胰島素種子和生產工藝，建立了自己的胰島素研發中心，並按照cGMP的要求設計、建造了原料葯工廠和製劑工廠，成功開發基因重組人胰島素原料葯和製劑產品。
2015年，天麥生物旗下子公司合肥天匯公司戰略投資Oramed公司，並達成口服胰島素產品線的合作。
合作的主要內容是，構建蛋白質口服給葯技術研發平台，並在此基礎上，研發口服胰島素、口服GLP-1類似物、胰島素和GLP-1類似物聯合製劑等一系列口服生物藥物。以建立集新葯研發、項目孵化、規模化生產、技術與融資服務為一體的產業發展平台。
天麥生物與Oramed公司合作概覽
巨頭折戟，為何天麥生物敢於投資引進口服胰島素技術並期望實現商業化？天麥生物負責人向動脈網表示，口服胰島素的難並不是完全難在技術實現上，從技術實現的角度說，口服胰島素「是一個好產品」。
技術上突破之後，還要考慮前端的胰島素原料供應以及後端的商業落地等。天麥生物有自己胰島素原料生產基地，能夠保證胰島素原料的充足供應；同時，經過技術優化之後的口服胰島素產品臨床表現良好，生物利用率已經有了突破，個體吸收情況也較為樂觀，「給出了有統計學意義的信心」。
綜合而言，成熟的技術、產業鏈布局模式、良好的臨床表現，讓天麥生物對口服胰島素項目有樂觀預期。從投資者角度看，考慮到商業化之後巨大的市場太空，投資口服胰島素也是「一筆算得過來的帳」。
跟隨者、競爭者、引領者
口服胰島素是天麥生物對未來的「押注」，在當下，其亦在積極布局二、三代胰島素產品線及糖尿病慢病管理業務，打造「以患者為中心的糖尿病全產業鏈發展模式」。
天麥生物告訴動脈網記者，其在胰島素產品線方面，有7大產品、27個品規，包括重組人胰島素、重組甘精胰島素、長效GLP-1類似物、口服胰島素膠囊等，是國內繼通化東寶、甘李葯業之後第三家布局胰島素全產品線的生物製藥企業。
產能方面，一期可年產1200萬支胰島素注射液，二期產能可達6000萬支。其中，重組人胰島素注射液（商品名天麥霖）已獲CFDA生產批件，將於今年7月中下旬上市。口服胰島素膠囊已進入國際多中心臨床研究階段，並已經看到上市的曙光。
天麥生物胰島素產品線（企業供圖）
「天麥生物對自身胰島素產品線的定位是，在二代胰島素方面我們是跟隨者；三代胰島素方面我們是競爭者；在口服胰島素方面我們是引領者。」天麥生物表示。
同時，天麥生物還布局有胰島素注射相關器械、糖尿病診所、藥店、線上健康服務平台、糖尿病大數據平台等，擬打造糖尿病管理整合平台。
天麥旗下宜糖診所（企業供圖）
從市場太空看，糖尿病治療及管理是一個巨大的市場，據IMS資料庫統計，2015年全球糖尿病市場規模約600億美元，同比增長9%。
糖尿病藥物大致包括注射用胰島素、雙胍類、噻唑烷二酮類、磺醯脲類、格列奈類、中成藥和以DPP-4抑製劑、GLP-1、SGLT2等為代表的新型作用靶點的藥物等。
全球胰島素市場保持了8%左右的年複合增速，在糖尿病用藥中佔據50%以上比例。全球胰島素在糖尿病用藥中佔比60%；根據國內樣本醫院數據，胰島素在國內糖尿病用藥中的佔比為40%，考慮到樣本醫院集中在大中城市的三甲醫院，而中國基層胰島素用量更低，因而國內實際糖尿病用藥比例遠低於40%。
據國金證券研報，隨著人口老齡化的加劇和疾病譜的遷移，未來國內胰島素用藥比例至少會達到全球目前的用藥比例，市場增長太空巨大。
從進入機會看，胰島素生產壁壘極高。生物葯的大規模發酵對菌種/細胞、生產設施、生產條件、提取、純化工藝等有嚴格的要求，因此壁壘遠遠高於化學仿製葯。
而口服胰島素以其革新性給藥方式，能夠解決市場痛點，滿足未被滿足的需求，一旦成功上市，可能成為新的「重磅炸彈」。
技術引進、商業化落地、全產業鏈發展，天麥生物走出了一條生物醫藥「彎道超車」的創新路徑。在國家鼓勵藥品醫療器械創新發展大背景下，在滿足患者臨床用藥需求下，天麥生物及其胰島素產品線或成為中國醫藥創新的一張名片。
參考文獻：
20160828-東吳證券-醫藥行業：糖尿病行業專題報告之：市場潛力巨大，胰島素為剛需
20170703-國信證券-醫藥行業專題研究：胰島素：生死時速下的殺手鐧
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