【繼續教育】腸道菌群與心力衰竭的研究進展

目前，心力衰竭（心衰）的病死率和再住院率仍然很高。在過去的10年中，人們對心衰的發生髮展機制進行了不斷探索，提出心衰的治療需從"神經-體液抑製"向"神經-體液-免疫等多靶點調節"轉變。腸道菌群在從食物中提取能量、控制局部和全身免疫方面扮演著重要角色，有研究表明腸道菌群與多種疾病發生相關，如肥胖、糖尿病、胃腸疾病、癌症和心血管疾病等。其中，腸道菌群與心衰的研究尤為引人關注。了解腸道菌群在心衰發生髮展中的作用，有助於我們更好地了解心衰的發病機制，為其治療提供新思路。本文就腸道菌群與心衰的研究進展做一綜述。

腸道菌群的組成

及其在宿主中的生理作用

人體內寄居著大量的細菌、古生菌、病毒和單細胞真核生物，這些與宿主共存的微生物的集合稱為微生物群。微生物群主要分布在厭氧並且有豐富營養物質的環境中（如結腸）。而分布在胃腸道的微生物群通常被稱為腸道菌群，其參與機體的多項生理過程。

人體內的腸道菌群主要由5門類細菌組成，即擬桿菌、厚壁菌、放線菌、變形菌和疣微菌門。在不同個體以及同一個個體的不同器官中，這些菌群的比率並不相同，而這種多樣性主要是由宿主基因組的差異和環境因素（如抗生素的使用、生活方式、衛生和飲食等）造成的。

腸道菌群參與體內食物的消化，主要通過2種代謝途徑，即糖分解和蛋白水解。在糖分解途徑中，腸道菌群通過分解難消化多糖，產生人體大部分的短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFA)。第2種分解代謝途徑通過蛋白質發酵，除了生成SCFA，還產生其他的代謝產物，如氨氣、多種有機胺、硫醇、酚、吲哚。這些代謝物中有一些具有潛在毒性，由於他們主要通過腎臟被清除，所以當這些有毒物質在人體內累積後被稱為微生物尿毒素。

腸道菌群除了幫助機體消化食物外，還能與宿主發生相互影響，從而發揮多種作用，如構成和調節腸道黏膜屏障，控制營養物質攝入、儲存和代謝，協助免疫組織成熟，阻止病原微生物在體內繁殖等。在正常生理情況下，腸道菌群可以持續刺激免疫系統，產生快速有效的病原體防禦機制。健康的腸道菌群可以保證宿主的整體健康。

腸道菌群來源的信號分子

腸道菌群可以通過各種信號分子對宿主產生影響。腸道微生物信號分子首先需要通過腸上皮細胞傳遞，從而對機體的其他器官產生作用。在某些情況下，這些信號分子是腸道菌群結構的組成部分，如脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）和肽聚糖，他們通常與機體黏膜細胞表面的模式識別受體（pattern recognition receptor，PRR）結合，從而發揮作用。細胞膜上PRR識別病原相關分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMP），刺激機體產生免疫應答，特別是在腸壁屏障功能受損的情況下，LPS和肽聚糖可以通過與內皮細胞邊界上及脈管系統內的受體結合，觸發多種下遊信號傳導途徑。

腸道菌群也可以通過其具有生物活性的代謝物對宿主的其他器官產生直接或間接的影響，如三甲胺(trimethylamine，TMA)/氧化三甲胺(trimetlylamine oxide，TMAO)途徑、SCFA途徑、初級和次級膽酸(BA)途徑等。其中一些分子已經被證明與其他內分泌激素相互作用，包括生長素肽、瘦素、胰高血糖素樣肽1(GLP-1)和肽YY(PYY)。也有報導顯示，另外的一些分子如醋酸鹽，可以刺激副交感神經系統，從而影響機體葡萄糖平衡和其他與代謝綜合徵發展有關的代謝過程。

腸道菌群與心衰

1．腸道菌群和腸屏障功能改變在心衰時血漿促炎細胞因子水準升高中的作用：

免疫和炎症反應在心衰發生和發展過程中起著重要的作用。有研究表明，心衰患者血漿促炎細胞因子水準，如腫瘤壞死因子（TNF）、白細胞介素（IL）-1、-2、-6和C反應蛋白（CRP）等均升高，而高水準的細胞因子與心臟功能障礙和預後的嚴重程度相關。但是，血漿促炎細胞因子水準升高的機制仍未完全闡明。

近來，越來越多的研究證實腸道的結構和功能及腸道內物質在心衰的發病機制中扮演著重要角色，提出了"心衰腸道假說"。該假說認為心輸出量的減少和全身器官系統的充血會引起腸道局部缺血和水腫，導致腸道細菌易位及循環內毒素水準增加，從而誘導炎症相關細胞因子生成。而激活的細胞因子可以反過來促進機體發生炎症反應、誘發纖維化及微血管和心肌功能障礙，從而加重心衰。一些研究發現，在慢性心衰患者的糞便中，腸道菌群的豐富度降低，如布勞特菌（Blautia）和柯林斯菌（Collinsella），而沙門菌、彎曲桿菌、志賀菌、小腸結腸炎耶爾森菌和念珠菌的數量增加，同時這些患者腸道滲透性相應增加。腸道菌群失調會損害腸道屏障功能的完整性，致使內毒素等有毒物質易於進入體內循環，引起炎症產生，加重心衰病情。Sandek等發現，在有外周水腫的失代償性慢性心衰患者中，活性載體介導的小腸轉運減少，其循環中LPS、TNF、可溶性TNF受體（sTNFR）-1含量升高，在病情好轉後循環LPS濃度下降。另一項研究發現，腸道血流量低的心衰患者體內血清抗LPS免疫球蛋白A的濃度較高，這項指標升高與結腸黏膜細菌生長增加有關，而與糞便細菌無關。同時，該研究還發現，試驗組患者細菌菌群的成分與對照組不同。這些研究提示，對腸屏障功能的評估有助於臨床醫生更好地理解心衰的發病機制。

2．腸道菌群的生物活性代謝物與心衰：

近來，有臨床研究表明血清TMAO的水準也與心衰的發展和不良預後有關。在匹配年齡和性別後，穩定狀態的心衰患者循環中TMAO的水準要高於無心衰的患者，且其升高與預後不良密切相關，同時其還與傳統心血管危險因素、心腎指數和系統炎症的標誌物增加有關。在急性失代償性心衰患者中，也發現血漿TMAO水準升高與腎功能下降有關，且可以作為預測心衰患者病死率和再住院率的指標。然而，心衰患者循環中TMAO水準升高的機制仍有待進一步研究。

有關於動物模型的研究顯示TMAO通路可直接導致不良心室重構和心衰表型的發展。在主動脈縮窄致心衰的小鼠模型中發現，用高膽鹼飲食餵養的小鼠體內TMAO水準更高，且易心室重構，心室舒張程度、室壁變薄程度、心室纖維化程度明顯增加，室壁收縮力明顯下降。此外，也有實驗證明促纖維化途徑[轉化生長因子（TGF）-β-Smad3]通路在用膽鹼餵養的小鼠中增強。雖然已有一些研究表明抑製TMA及其代謝產物可能在一定程度上改善心衰患者的病情，但仍需要更多的研究確定對腸道菌群TMA途徑進行乾預的方法，如抑製微生物產生TMA，是否可以有效減輕心衰，延緩心衰表型發展，或減少心衰患者體內TMAO水準，從而改善長期預後。

SCFA也是腸道菌群重要的代謝產物，其不僅可以維持腸道屏障的穩定性，抵禦致病菌及有害物質（如LPS）侵入人體誘發機體損傷，還可以調節機體的免疫系統。有研究顯示SCFA可以誘導調節T（Treg）細胞的增生，而Treg細胞可以減輕心肌纖維化程度，減少心肌細胞凋亡，改善心肌收縮力。SCFA在心衰患者中的具體作用機制仍有待確定。

3．腸道菌群與心腎綜合征：

心血管疾病和腎臟疾病密切相關。在心腎綜合征（cardiorenal syndrome，CRS）中，心臟-腎臟相互作用通常會導致兩個器官加速衰竭惡化。在慢性腎臟疾病（chornic kidney diseases，CKD）人群中，心衰是最常見的心血管合併症。然而，傳統的心血管疾病的風險因素不足以解釋CKD患者中為何有極高的心血管疾病發病率。

已有研究表明，CKD患者的腸道菌群在組成上發生了顯著變化，導致循環中尿素和其他的尿毒性毒素進入腸道。在腸道內，尿素被微生物水解，形成大量氨，隨後轉化為氫氧化銨。氨和氫氧化銨可以破壞腸上皮的緊密連接，導致腸上皮屏障功能破壞，使腸道細菌的DNA和內毒素進入全身循環，從而導致全身炎症反應。最近，通過16s rDNA擴增和測序發現，慢性血液透析患者的腸道菌群與體內血漿炎症標誌物（如CRP、IL-6）的水準有關。已發現非透析蛋白結合毒素（如硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚）是CRS發病機制的一個啟動因素，可以通過激活凋亡信號調節酶（ASK）-1，從而激活下遊絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）及核轉錄因子（NF）-κB，介導心肌肥厚及心腎纖維化。這些腸源性毒素不僅可加快CKD和心衰進展，同時還是心血管事件的獨立危險因素。腸道微生態失調、心臟疾病和腎臟疾病三者的惡性循環在CRS的發展起中著重要作用。因此，對腸道菌群的治療可成為CRS的一種治療方法，通過與透析技術相結合，更好地去除CRS患者體內的尿毒症毒素。

CKD患者血漿中TMAO水準升高，而其升高與死亡率和腎功能惡化升高有關。來自弗雷明漢心臟研究的數據表明，在健康受試者的血漿中，TMAO是為數不多的可以預測CKD發展的代謝物之一。TMAO升高與富含膽鹼的飲食、腎臟纖維化及腎功能損傷有關。因此，進一步研究TMAO產生和新陳代謝的生理機制是必要的，有助於更徹底地確定TMAO升高的水準與CRS的關係。

4．調節腸道菌群失衡在心衰治療中的價值：

業已證實腸道菌群失衡與心衰的發生有關，因此對於心衰患者而言，調節腸道菌群失衡可能是一種有效的治療方法。飲食調節、應用益生元和益生菌是目前臨床實踐中用來調節心衰患者腸道菌群失衡的主要手段，但是缺乏相關的研究證實。

飲食調節：據報導，腸道菌群失衡（如腸道細菌支配類型模式的改變）會受到飲食和環境因素的影響，調節飲食5 d（短期）可以改變腸道菌群的數量和種類，產生相應的變化來適應以植物性食物或以動物性食物為基礎的飲食。此外，有研究發現，腸道菌群的多樣性與飲食習慣顯著相關，這證實了長期飲食模式對腸道菌群的影響。另外還有研究發現，高纖維飲食可以增加生產醋酸鹽菌群的生長，同時還可降低血壓，抑製心臟肥大和纖維化。而地中海飲食近來被推薦為健康飲食，其基礎是大量的碳水化合物（主要是未加工的穀物），大量的水果、蔬菜、豆類、堅果、橄欖油和魚，以及適量的紅酒，其中乳製品和紅肉所佔比例很低。研究表明，高劑量的地中海飲食可以減少腸道內大腸桿菌的數量，增加雙歧桿菌的數量，從而一定程度改善腸道蠕動情況。儘管有研究證實堅持地中海飲食可以預防心血管事件的發生，降低心血管疾病患者的全因死亡率，是心血管疾病二級預防的一項措施。但是其對於心衰的影響仍有待確定。有研究發現，地中海飲食不能降低心血管疾病高危人群心衰的發生率，同時也不能改善急性心衰患者長期生存率。但是一項瑞典的隊列研究表明高劑量的地中海飲食可以降低男性心衰的發病率和死亡率。鑒於以上研究結果，未來還需更多的臨床及基礎研究來證實飲食結構與心衰的關係。

應用益生菌和益生元：益生菌是用來重新建立適當的腸道平衡的一種活的對機體有益的細菌，通過不同的機制（包括調節pH值、生產抗菌化合物和與病原體競爭）調節腸道菌群平衡。一項研究顯示，對7例慢性心衰患者給予布拉氏酵母菌治療3個月，這些患者左心室射血分數從39.0%增加到45.6%，而左心房內徑從4.49 cm減少到4.20 cm。另一項隨機雙盲安慰劑對照試驗發現，對需要進行腹膜透析的患者加用益生菌可以顯著降低血清TNF-α、IL-5、IL-6和內毒素水準，同時血清IL-10水準可以顯著升高；另外，還可保護患者殘餘腎功能。

調節腸道菌群的另一種策略是使用益生元，這是一種難以消化的食物分子，如低聚糖或複合糖，其作為發酵基質，用來刺激有益腸道細菌的增殖和活性。已有研究證明，益生元在改善血糖和血脂方面有效。最近一項研究發現，低聚果糖可以降低肥胖患者血清脂蛋白濃度，另外還可以降低纖溶酶原激活物抑製劑（PAI）-1的濃度。未來還需要大規模乾預研究及對腸道菌群組成及其功能更深入地了解，為其在心衰患者治療中的應用提供可行的依據。

總之，越來越多的證據表明腸上皮功能障礙、腸道菌群失調及腸道菌群的代謝產物與心衰之間是有聯繫的。腸道屏障功能紊亂和腸道菌群組成改變可能導致心衰患者腸道菌群代謝產物的異常生成和吸收。這種不平衡可導致心衰患者心功能障礙、炎症、營養不良及其他併發症。更好地了解心臟與腸道之間的關係將促進心衰診斷和治療的發展。重要的是，我們可以通過糞便標本採集進行無創測定，更深入地了解這些細菌在心衰發病過程中組成的改變和潛在作用，從而針對每例心衰患者腸道菌群的特徵進行個體化危險分層、治療及預後評估。