《細胞》重磅：太狡猾！癌細胞竟會用免疫細胞蛋白偽裝自己，躲過免疫療法攻擊

▎學術經緯/報導

癌症免疫療法是近年來抗癌領域的一大突破。在免疫療法面前，許多原本無葯可治的病患，竟能多年無癌，達到「功能性治癒」。但科學家們也早已意識到，免疫療法絕非抗癌的萬能葯。有不少患者的病情得到初步控制後，最終依舊會出現癌症複發。而關於免疫療法失效的機理，我們的認識還有很多不足。

在頂尖學術期刊《細胞》最新上線的一批論文中，來自洛克菲勒大學的一支科研團隊為我們帶來了新的洞見——研究人員們找到了讓癌細胞對T細胞免疫療法產生耐受的「邪惡細胞」及關鍵蛋白，並闡明了背後的具體作用機制。這一發現有望克服這種免疫療法的耐受性，減少癌症的複發。

「免疫療法是癌症治療的一大令人興奮的進展，患者能夠得到不可思議的最初緩解，」本研究的第一作者Yuxuan Miao博士說道：「但（癌症的）複發率令人失望。」

▲本研究的第一作者Yuyuan Miao博士（圖片來源：Yuyuan Miao博士ResearchGate個人主頁）

為了探明癌症在T細胞免疫療法治療後依舊複發的原因，研究人員們首先構建了一個動物模型，並選擇皮膚鱗狀細胞癌作為研究對象。在他們看來，鱗狀細胞癌是全球最為致命的第六大癌症，會影響皮膚、頭頸、肺部等重要器官，因此研究的意義重大。而在小鼠中，隨著HRAS驅動的突變，良性的乳頭狀瘤會逐漸惡化和擴散，有著明確的病程。最為關鍵的是，T細胞免疫療法能對它們進行很好的初步治療，而在病情得到控制的一段時間後，癌症也會出現複發。為了研究複發的機理，這個模型堪稱完美。

如同他們所料，在注射入免疫T細胞後，小鼠模型的腫瘤體積出現了明顯的縮小。隨後，他們利用熒光激活細胞分選（FACS）方法，去除了腫瘤中不相乾的細胞，尋找哪些細胞在T細胞免疫療法的治療下還能存活。

▲篩選腫瘤中存活細胞，並對其進行分析的方法（圖片來源：參考資料[1]）

一系列分析後，他們找到了一類在治療後還能存活的癌細胞，它們具有乾細胞的特性，也因此被稱為「腫瘤起始乾細胞」（tumor-initiating stem cells）。「這些乾細胞隻佔腫瘤質量的2%，但它們非常狡猾，」 Yuxuan Miao博士評論道：「它們會讓自己變得不起眼，避免免疫系統對它們進行清除。但最後，它們又會長成新的腫瘤。」

那麼，有什麼辦法可以消滅這些乾細胞，從源頭消除癌症的複發呢？我們首先得理解這些乾細胞逃脫T細胞免疫療法的機制。結合過去的研究與進一步的發現，研究人員們指出，這些乾細胞本身會對TGF-β做出反應，變得具有侵襲性。而在這些細胞惡化的過程中，研究人員們還意外地發現，它們表面上會出現CD80，這原本是應該出現在免疫細胞上的一類蛋白！當腫瘤起始乾細胞表面的CD80與細胞毒性T細胞表面的CTLA-4結合後，就會弱化T細胞的活性，讓T細胞免疫療法無法殺傷這些乾細胞，留下癌症複發的種子。

▲本研究的圖示（圖片來源：參考資料[1]）

順著這一思路，研究人員們發現，通過抗體抑製CTLA-4，或是敲除CD80基因，都會讓這些腫瘤起始乾細胞變得脆弱，容易被T細胞免疫療法所殺死，從而避免癌症的複發。類似的，如果抑製TGF-β對這些乾細胞的激活，杜絕它們的惡化，也能達到同樣的治療效果。

論文最後，研究人員們指出他們的研究為T細胞免疫療法的耐葯和癌症的複發提供了新的洞見。這不僅帶來了參與腫瘤免疫耐受的新蛋白成員，還找到了潛在的治療方案。也許在未來，得到抗CTLA-4與抗TGF-β抗體協助的細胞療法，能有效治療鱗狀細胞癌，而不用擔心後續的複發。

參考資料：

[1] Yuxuan Miao et al., (2019), Adaptive Immune Resistance Emerges from Tumor-Initiating Stem Cells, Cell, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.03.025

[2] Study pinpoints what causes relapse after cancer immunotherapy, Retrieved April 29, 2019, from https://www.rockefeller.edu/news/25760-study-pinpoints-causes-relapse-cancer-immunotherapy/

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