抗癌多面手PD-1之謎：藥物起效，腫瘤反而變大？

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近期大熱的PD-1使腫瘤的免疫療法又一次走向了風口浪尖，從投入臨床至今，PD-1已經走過了12個年頭，上市的三年多時間裡，有無數患者受益，而PD-1卻有兩個現在仍難以剖析清楚的臨床挑戰：放射學假進展和腫瘤爆發性進展。今天小編來和您聊聊這兩個奇特現象。

假性進展：藥性起效，腫瘤卻持續增大

指的是使用PD-1藥物治療初期，影像檢查顯示病灶增大，這個時候按傳統標準來說就是治療無效，已經出現耐葯，但我們打破常規，持續服用PD-1至後期，腫瘤卻明顯縮小了。這種狡猾的「欲擒故縱」就是假性進展，是免疫療法的特有表現。

令人欣喜的9%

這種表現最早在使用免疫療法治療黑色素瘤中發現，有尼妥珠單抗聯合治療高分級膠質瘤的臨床研究顯示，在17位患者中有3位出現了假性進展。2017年有研究顯示，假性進展的發生率約為8%。今年《胸腔腫瘤雜誌》（Journal of thoracic oncology）上刊登了一項口服PD-1治療晚期非小細胞肺癌的研究進展，據報導，採用免疫療法治療晚期非小細胞肺癌時，假性進展的發生率為9%。

持續用藥兩個月，腫瘤開始縮小

有採用PD-1治療肺腺癌多發性骨轉移、肝轉移的臨床資料顯示，治療6周後影像檢查顯示病灶增大，但醫生考慮到該患者整體無病情加重的表現和不良反應，仍繼續使用PD-1治療，12周時再次進行檢查，發現肝臟的腫瘤病灶反而神奇性的縮小了，癌胚抗原指標明顯下降，肺部原發病灶也縮小了。

為何會有假性進展？

目前，科學家還沒能找出確切的原因，有部分科學家認為這種現象是免疫細胞浸潤到腫瘤病灶內引起腫瘤邊緣模糊甚至是增大，通俗來講就是瘤沒變多，只是有些「腫了」，但這不能解釋為什麼部分患者瘤體增大明顯，「腫得有些過分」吶。

因此也有部分學者認為這是由於免疫治療作用機制的延遲效應，早期很可能無法控制瘤體生長，但一旦發揮出作用，其效力便如摧枯拉朽，通俗來講就是PD-1藥物有「明修棧道，暗度陳倉」的作戰方案。

爆發性進展：腫瘤迅速發展

指的是經免疫治療後，腫瘤生長率反而達到治療前的2倍以上，出現「忽如一夜春風來，千樹萬樹梨花開」的現象。

令人不安的9%

就現有的臨床報告來看，在採用免疫療法治療後，腫瘤反而加倍增長的發生率為9%。2016年，《柳葉刀》雜誌上刊登過一例經抗PD-1治療後出現爆發性進展和早期嗜酸性粒細胞增多症的報告。雖然發生幾率比較低，但存在引起病情惡化的後果的可能性這一點使很多醫生不敢把PD-1類藥物作為抗癌的首選。

如何規避風險？

PD-1類藥物是如何引起的腫瘤反撲增長的？如何避免這一情況發生？臨床上還未給出確切答案，部分科學家認為這可能與T細胞共刺激/共抑製蛋白表達，炎症細胞因子濃度增加等免疫背景有關。

目前，對於這兩個難題，科學家們給出了一項危險因素：高齡患者。2016年，Primar等人的研究顯示，爆發性進展的發生率與患者的年齡有關，65歲以上的老年人採用免疫療法治療後，腫瘤加倍增長的發生率高於平均水準。如果患者年齡較大，是否採用免疫療法需慎重考慮。

展望

目前，要確切判斷免疫療法是否出現假性進展只能進行穿刺檢查腫瘤狀態，患者在情況穩定下的早期影像學檢查不樂觀也並不一定意味著治療失敗，對免疫治療療效的期限控制目前仍然是困擾醫生的難題，而如何預測哪些患者在治療後會出現爆發性進展也暫時沒有金標準。在道阻且長的腫瘤免疫治療探索之路上，醫生該如何選擇治療方案還需要進一步研究。

【參考文獻】

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抗癌問答室

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