B肝新資訊：快速掌握富馬酸丙酚替諾福韋的作用特點

B肝葯富馬酸丙酚替諾福韋/TAF，2019 年 1 月 12 日，在北京、上海、廣州、成都、武漢、西安等城市，六地聯動共同舉辦韋立得區域上市會。本文根據已公布的相關臨床數據總結了 TAF 的特點，希望能給醫生的臨床工作提供一些便利。

TAF 特有的靶向肝臟機制賦予其高效安全的特徵

TAF 的體外血漿半衰期達 90 min，顯著長於 TDF 的 0.4 min，在血漿中更穩定。TAF 能直接靶向遞送至肝臟，使得在較低劑量時即可達到相似的抗病毒活性、全身暴露減少，因此腎臟和骨骼毒性下降 [1]。1b 期研究發現，≤ 25 mg 的 TAF 能達到與 300 mg 的 TDF 相似的病毒抑製，但 TFV 的暴露減少 90% 以上 [2]。對機制的進一步研究 [3] 顯示，TAF 能通過多個步驟被肝細胞有效地攝取和活化，使肝細胞內維持高濃度的活性代謝產物替諾福韋雙磷酸鹽（TFV-DP）。在犬體內的葯代動力學研究表明，肝臟能高效攝取 TAF，攝取率約 65%[4]。

TAF 的抗病毒療效與 TDF 相似

TAF 的全球 III 期臨床研究 [5] 和我國 III 期研究 [6, 7] 顯示，25 mg 的 TAF 抑製 HBV 複製的作用與 300 mg 富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）相當，二者均具有卓越的抗病毒作用。

全球研究中，治療 144 周時，TAF 組和 TDF 組的病毒學應答率（HBV DNA＜29 IU/mL）在 HBeAg 陰性人群分別為 87%（TAF）和 85%（TDF），P = 0.71，在 HBeAg 陽性人群分別為 74%（TAF）和 71%（TDF），P = 0.59，如圖 1。

TAF 具有更高的生化學應答

TAF 與 TDF 相比，能取得更高的 ALT 復常率（男性 ≤ 35 U/L，女性 ≤ 25 U/L），治療為 71%（HBeAg 陰性）和 64%（HBeAg 陽性），TDF 組為 59%（HBeAg 陰性）和

53%（HBeAg 陽性），P 值為 0.052（HBeAg 陰性人群）和 0.01（HBeAg 陽性人群）。如圖 2。

圖 2. TAF 對比 TDFIII 期研究 144 周的生化學應答

最近對 ALT 復常與肝癌風險的關係得到了很多熱議和關注。例如，AASLD2018 上韓國學者報告 [8]，ALT 復常是預測慢B肝肝癌發展的獨立替代性指標。同期來自歐洲的研究提示，慢B肝治療 1 年時 ALT 是否恢復正常與 HCC 獨立相關 [9]。我國香港學者的研究表明，慢B肝治療 1 年時 ALT 是否恢復正常與 HCC 獨立相關 [10]。而在 2018 年年底引起熱議的發表於 JAMA Oncology 的文章中 [11]，TDF 治療後比恩替卡韋能顯著降低更多肝癌風險（推測核苷酸類似物產生的干擾素λ3 樣作用可能也是其中一個原因），而分析顯示，TDF 治療的 ALT 復常率更高，並且 ALT 是影響 HCC 發生的因素。上述結果的臨床意義值得借鑒和參考，也期待中國大陸的研究數據能夠進一步探索闡明。

TAF 治療 144 周「零」耐葯

TAF 全球 III 期臨床試驗 [5] 中，治療 144 周未檢測到與 TAF 耐葯有關的變異，突變病毒的表型分析，TAF 的敏感性未見下降，意味著 TAF 治療 144 周保持「零」耐葯。我國慢B肝患者治療 96 周同樣未發現耐葯。

TAF 的腎臟、骨骼安全性更優

TAF 對比 TDF 的 III 期臨床試驗 48 周、96 周和 144 周的結果均一致顯示，TAF 治療的腎臟安全性和骨骼代謝的相關參數理優。TAF 治療對腎臟功能的影響更小，eGFRCG 的下降更少（圖 3），近端小管蛋白尿標誌物的變化更小。

圖 3. TAF 對比 TDFIII 期研究 144 周的 eGFR 變化

同樣，TAF 治療對骨密度的影響也更小，治療 3 年，TAF 組的脊柱和髖關節的 BMD 變化相對輕微（圖 4）。

圖 4. TAF 對比 TDFIII 期研究 144 周的骨密度變化

TAF 安全性良好，適用人群更廣

除具有更優的腎臟和骨骼安全性外，TAF 的整體安全性和耐受性有所提升，絕大部分不良事件為輕～中度 [13]。

因應用 TDF 時曾有過乳酸性酸中毒和伴脂肪變性的嚴重肝腫大病例報導 [14]，TAF 上市之初 FDA 也就這兩種情況在 TAF 標籤中做出了黑框警告。TAF 上市不到半年，2017 年 4 月，美國 FDA 同意取消了這部分黑框警告的內容 [15]，目前在中國已經獲批的 TAF 說明書中，沒有黑框警告。但說明書中也提到，任何患者的臨床或實驗室結果如果提示使用 TAF 治療過程中，如有乳酸性酸中毒或顯著的肝毒性（可能包括肝腫大和脂肪變性，即便轉氨酶沒有顯著升高），應當暫停 TAF 治療。

此外，TAF 用於 HBV 母嬰阻斷的相關臨床研究正在進行中，目前數據尚不充分（少於 300 例），但根據說明書中對於生育、生殖的動物研究數據以及 TDF 的母嬰阻斷數據，TAF 說明書中建議如有需要，可以考慮在妊娠期間使用 [13]。

TAF 提升的安全性還體現在 [13]：

1、無需針對年齡為 65 歲及以上的患者調整劑量。

2、輕、中、重度腎功能不全患者無需調整劑量。

3、未觀察到 TAF 治療的患者出現近端腎小管病變或范可尼綜合征。

4、無需針對肝功能損害患者調整劑量。

5、關於生殖毒性，動物研究未發現 TAF 存在直接或間接有害影響。

指南推薦

在最新 AASLD[1] 和 EASL 慢B肝指南 [16] 中，TAF 作為一線口服抗病毒藥物得到推薦。並且，伴腎功能不全或骨病或存在腎功能不全或骨病風險的患者應考慮使用 TAF 或 ETV，而不是 TDF。正在使用 TDF 治療的患者若有潛在的腎臟損害或骨病或有腎損害或骨病風險，應考慮轉換至 ETV 或 TAF（如果既往有核苷類似物暴露史，應選擇 TAF）。

富馬酸丙酚替諾福韋價格：

美版Vemlidy：1000美元*12=12000美元/年，摺合人民幣是8萬元

印版Hepbest：380元*12=4560元/年

我國TAF：1180元*12=14160元/年

一瓶是30片，也就是一個月的量，患者可以根據自己經濟情況選擇適合自己的。國內的屬於仿製版，印度的也是屬於仿製版，美版的才是原研。從價格上來看，國內和印度版的同樣是仿製葯，但是價格相差的不是一星半點。據了解，也有一部分患者通過合眾美康協助了解印度版的。這種做法也不難理解，只要是能治病的好葯，患者有權利選擇。