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瑞德西韋:新冠疫情風暴眼中的治療藥物

瑞德西韋:新冠疫情風暴眼中的治療藥物

本刊記者/彭丹妮

發於2020.8.10總第959期《中國新聞周刊》

7月3日,吉利德宣布,歐盟授予該公司藥物瑞德西韋有條件上市許可,這項許可基於2020年4月開始對支持數據的滾動審核,同時考慮到了新冠病毒大流行情況下的公共衛生利益。在這項授權下,瑞德西韋成為歐盟批準的首個用於新冠肺炎的治療方案,可用於治療需要輔助供氧的新冠肺炎的成年人和青少年患者。

隨後的7月10日,澳大利亞藥物管理局也臨時批準瑞德西韋作為該國首個新冠肺炎治療方案,適應症為住院的成人和青少年重症新冠病毒感染者。7月28日,瑞德西韋在加拿大獲批用於新冠肺炎重症患者的治療。此外,瑞德西韋已經相繼在日本、美國、英國、歐盟、阿聯酋、印度等多個國家和地區獲得不同形式的批準使用。

儘管目前尚沒有很有力的證據表明瑞德西韋是能治療新冠的特效藥物,但美國國家過敏和傳染病研究所(NIAID)的試驗證實,瑞德西韋縮短了新冠肺炎病人的恢復時間,它也成為目前新冠治療中使用最為廣泛的藥物之一。在美國,那些新冠患者人數較多的醫院已經出現瑞德西韋將要斷供的情況。

“老藥”新用

成立於1987年的吉利德,在2017年收購凱特製藥之前的30年,基本上隻專注於抗感染領域的藥物研發——這類藥物並不是製藥行業最熱衷的選項。2019年,在製藥產業研發的候選藥物產品線裡面,排名前20的疾病和適應症,沒有一個是針對感染性疾病的藥物,研發投入最多的是腫瘤藥物,大概佔70%,抗感染性疾病藥物則排在第24位。

瑞德西韋的出現最早可以追溯至2009年,當時針對丙型肝炎而研發,但在隨後一直改進其化學分子式的過程中,瑞德西韋已經不再被當作一個治療C肝的藥物,而是用於抑製呼吸道病毒。2014年以後,吉利德發現,體外試驗顯示瑞德西韋可能對埃博拉病毒有效;2016年和2018年分別在動物和人體身上做了一系列該藥物安全性與有效性試驗。整個研究共有4個治療方案,總共分析了673例患者的數據,在分析中,瑞德西韋的安全性得到了驗證,但其有效性不及其他兩個方案。因此吉利德沒有申請注冊瑞德西韋針對埃博拉病毒的適應症。

兩年後的2020年,一直默默無聞的瑞德西韋卻在新冠疫情中找到了自己的用武之地。它最初闖進人們的視野是在1月末。一位35歲的男性,今年1月15日結束武漢的探親之旅返回美國後,被確診感染了新冠病毒,成為美國首例確診病例。在住院的第7天,由於病情惡化,基於美國的“同情用藥”原則,醫生們決定為其提供當時尚未獲批的瑞德西韋,次日,他的病情大為好轉。關於美國首例確診病例診療過程的文章,於1月31日發表在《新英格蘭醫學雜誌》上。

與此同時,吉利德方面已經積極行動了起來。疫情在中國暴發後,吉利德捐贈了100萬人民幣現金,支持政府的疫情防控工作。同時,吉利德成立了特別工作小組,投入瑞德西韋針對新冠病毒的研發,優化生產流程和建立全球的生產供應聯盟以及與各方溝通等一系列的工作。吉利德在全球疫情尚不明確的1月份便決定擴大生產瑞德西韋,並通過工藝優化,讓藥物合成時間從9到12個月縮減至6個月。隨著疫情的不斷升級,4月初,吉利德宣布無償提供當時所有的瑞德西韋(150萬劑)用於新型冠狀病毒肺炎的臨床試驗、同情用藥、擴大可及方案,以及未來可能獲得監管批準後的廣泛使用。

而在臨床試驗方面,2月初,中日友好醫院在中國啟動一項評價瑞德西韋聯合標準療法治療成人重症新型冠狀病毒肺炎患者Ⅲ期、隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心研究。研究計劃入組453例,實際入組237例,納入分析236例(其中1例入組後撤回知情同意書),其中瑞德西韋組158例,安慰劑對照組78例。2月6日,第一例受試者開始使用瑞德西韋,後因中國疫情快速控制,無符合入組標準新病例納入,依據臨床試驗方案試驗終止標準和獨立數據和安全監察委員會(DSMB)建議,3月29日研究者終止了本項臨床試驗。與此同時,在2月底,美國國立衛生研究院(NIH)設計了一項Ⅲ期適應性、隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心全球試驗,1063例重症患者入組試驗。

吉利德自己也開展了兩項SIMPLE三期開放標簽、多中心臨床試驗,先後納入受試者超過7000名;WHO發起的一個團結研究也有一部分涉及瑞德西韋⋯⋯據吉利德科學全球副總裁、中國區總經理羅永慶介紹,這些大大小小的臨床試驗加起來,總共入組病人近萬例。

4月29日晚間,同時有兩項針對瑞德西韋的臨床試驗結果發布。中日友好醫院副院長曹彬與中國醫學科學院院長王辰等人在《柳葉刀》上發表的中國重症成人患者的臨床試驗數據顯示,按照研究設計的給藥方式,與安慰劑組相比,瑞德西韋組在臨床改善時間方面平均縮短2天;有創機械通氣時間平均縮短4天,但由於中國疫情控制較好,未能招募到預先設計的入組患者數量,研究提前終止,沒有能夠得出具有統計學意義的結論。

同一天,美國國立衛生研究院國家過敏和傳染病研究所(NIAID)公布了前述納入1063例重症患者的隨機、雙盲、安慰劑對照的中期試驗結果,結果顯示與安慰劑組相比,瑞德西韋明顯縮短了患者臨床症狀恢復所需要的時間,從15天減少到11天,下降比例為32%,差異顯著。

清華大學藥學院院長、全球健康藥物研發中心(GHDDI)主任丁勝曾向《中國新聞周刊》表示,對於試驗結果的解讀是基於附加條件的,任何一種藥物所謂的臨床效果並不是一個絕對的判斷,其影響因素包括如何定義臨床終點、如何選擇入組人群定義等等。不過,丁勝也提到,接下來將有越來越多關於瑞德西韋臨床研究的結果發布,這些結果能夠幫助我們更好地去認知這種藥物,包括在細分人群中的有效性,是否可以和其他藥物組合使用等等。

吉利德科學全球副總裁、中國區總經理羅永慶告訴《中國新聞周刊》,很難把兩個研究作對比,現在NIAID的研究還在進展中,4月底發布的只是中期報告,預計最終的數據應該會在幾個星期後公布;中國的試驗因為疫情得到控制提前中止,得到的數據不具統計學意義。“我認為每一個研究都有自己獨特的科學價值,尤其在大疫情時期,大家是在探索中前進,人們對治療方案的理解也在不斷的發展之中。”他補充說。

7月10日,吉利德公布SIMPLE三期重症試驗和真實世界新型冠狀病毒肺炎重症患者回顧隊列的對比分析結果,這項預先計劃的對比分析包括312名在SIMPLE三期重症試驗中接受治療的患者和一個獨立的真實世界的回顧性隊列,隊列包含818名患者,他們具有相似的基線特徵和疾病嚴重程度,在SIMPLE重症試驗的同一時間接受了標準治療。結果顯示,接受瑞德西韋治療的患者在第14天的死亡率為7.6%,而未接受瑞德西韋治療的患者的死亡率為12.5%,與標準治療相比,接受瑞德西韋治療可以顯著加快臨床康復並降低62%的死亡風險。不過,羅永慶說,這是回顧性研究,可對瑞德西韋現有的臨床試驗數據進行補充。

多項臨床試驗仍在積極開展

美國醫療行業媒體STAT近日報導,醫學界沒有強烈的跡象指出瑞德西韋在什麽時候以及對誰最有效——對於這種主要用於減輕住院患者症狀嚴重程度和持續時間的藥物,由於缺乏關於患者特徵的全面數據,我們不知道受益的患者比例有多大。

在6月23日的吉利德的一封公開信中,吉利德董事長兼首席執行官Daniel O’Day說,下一階段將研究瑞德西韋在疾病早期的治療應用、與其他療法的聯合使用以及在更多患者群體中的應用。“在探索瑞德西韋對抗新型冠狀病毒肺炎的全部潛力上,我們還有一段路要走。”

為進一步研究瑞德西韋在細分人群中的有效性和安全性,吉利德近期宣布了一些新的臨床試驗。比如,吉利德最近已宣布啟動一項全球性的開放標簽2/3期試驗,以評估瑞德西韋在新生兒至18歲以下兒童患者中的安全性、耐受性和藥代動力學。吉利德還在開展一項針對孕產婦的試驗。

在使用劑型方面,為了探索瑞德西韋在新冠肺炎早期階段的使用,7月8日,吉利德宣布啟動針對瑞德西韋在吸入劑型的1a期臨床研究,以評估其在健康志願者中的安全性、耐受性和藥代動力學。這項隨機、安慰劑對照試驗將在美國招募大約60名受試者,以作為吸入藥物進一步臨床研究的基礎,尤其是對於病情尚未發展到需要住院治療的患者的研究。

與此同時,未來幾個月,吉利德可能會分別發布瑞德西韋與兩種免疫調節劑聯合使用的研究結果。其中一項研究是瑞德西韋與JAK抑製劑巴瑞克替尼的聯合使用,第二項是研究瑞德西韋與IL-6受體拮抗劑托珠單抗的聯合使用。

早至5月1日,基於NIAID對中度至重度新型冠狀病毒肺炎患者(包括危重患者)進行的安慰劑對照的三期試驗,與吉利德公司評估重症患者中瑞德西韋5天和10天給藥時間的全球三期試驗,美國食藥監管理局授予瑞德西韋緊急使用授權(EUA),適用重症住院新冠病毒肺炎患者。隨後,英國以及歐盟的藥品監管機構以不同方式批準瑞德西韋用於新冠肺炎的患者,中國香港、韓國、加拿大、日本、澳大利亞、沙特等一些國家和地區都陸續批準了瑞德西韋上市。

美國衛生部6月30日宣布,已同意購買50萬劑瑞德西韋,供美國醫院使用,這意味著直到9月,吉利德絕大部分產能將供應美國市場。英國廣播公司認為,與美國的交易將不可避免地意味著,在接下來的3個月中,瑞德西韋將供不應求。

中國目前尚未批準瑞德西韋上市。羅永慶介紹,吉利德正在積極地與相關監管部門溝通,並且及時遞交不斷滾動的臨床試驗數據,在生產方面也做好準備,將盡全力滿足患者的需求。

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